周佳琦，唐日益，杨建成，胡建民，吴高峰*，金 瑛

(1.沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866；2.本溪市明山区卧龙动物卫生监督所，辽宁本溪 117022)



牛磺酸对动物中枢神经系统的作用

周佳琦1，唐日益1，杨建成1，胡建民1，吴高峰1*，金 瑛2

(1.沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866；2.本溪市明山区卧龙动物卫生监督所，辽宁本溪 117022)

牛磺酸(taurine)在大脑中含量丰富，对中枢神经系统具有重要作用，其可作为神经递质，参与细胞的生理活动；可作为神经营养因子，参与中枢神经系统的发育；也可作为渗透调节物质，调节钙的运输；同时牛磺酸还是神经保护剂，维持细胞膜结构的完整性，对谷氨酸产生的神经毒作用及内质网应激、线粒体紊乱具有保护作用。论文主要从神经递质、神经营养因子及神经保护作用等方面对牛磺酸在动物中枢神经系统的作用进行阐述，旨在为牛磺酸在动物神经发育及神经损伤修复中的应用提供参考。

牛磺酸；神经递质；神经营养因子；神经保护因子

牛磺酸又称为β-氨基乙磺酸，哺乳动物中视网膜含量较为丰富，尤其是海洋软体动物体内含量最为丰富[1]。成年动物牛磺酸合成的主要部位是肝脏，大脑有少量合成，而新生动物大脑中牛磺酸的含量是成年动物的3倍～4倍，随着年龄的增加牛磺酸的含量会降低。不同的物种之间牛磺酸的含量也有差异，研究发现大鼠和小鼠脑部牛磺酸的含量是豚鼠的几十倍[2]。牛磺酸参与体内许多重要的生理功能，在中枢神经系统、生殖系统、免疫系统、营养物质代谢以及视网膜的形成中均发挥重要作用。在中枢神经系统，牛磺酸可调节神经的兴奋与抑制，维持膜内外离子的稳定，而且牛磺酸可以作为神经营养因子参与中枢神经系统的发育，增强机体的学习记忆、认知能力。无论牛磺酸作为一种神经递质还是营养因子，均具有神经保护作用，维持动物中枢神经系统内环境的相对稳态。

1 牛磺酸是一种神经递质

神经递质(neurotransmitter)是将突触前膜传递的信号传到突触后膜的化学分子，它的主要作用是改变神经细胞膜电位变化。牛磺酸被认为是一种神经递质，基本满足神经递质所具备的条件。首先，突触前膜存在牛磺酸的生物合成酶，即磺基丙氨酸、半胱氨酸亚磺酸脱羧酶(CAD/CSAD)；其次，牛磺酸的释放可以是钙依赖性的也可以是钙非依赖性的。而且牛磺酸通过与其特定的牛磺酸受体结合，使氯离子通道开放，引起神经元的超极化反应；最后牛磺酸通过由钠依赖性的牛磺酸受体吸收至细胞内，发挥生理功能。在突触小体中，牛磺酸作为抑制性神经递质，能够阻止Ca2+内流，抵抗谷氨酸产生的神经毒作用[3]。有研究表明牛磺酸可作为一种神经递质，对锰、甲基汞造成的谷氨酸代谢障碍，具有调节作用[4-5]。此外，Mezzomo N J等[6]研究发现牛磺酸能够改善斑马鱼的抑郁行为，减轻其焦虑恐惧情绪。因此，在中枢神经系统内，牛磺酸可作为神经递质参与神经细胞的功能活动。

2 牛磺酸是一种神经营养因子

作为神经营养因子，牛磺酸有促进脑部神经生长发育、增殖分化、增强突触联系、修复神经损伤以及抗衰老的作用。首先，在新生动物的神经发育中，牛磺酸可参与神经发育相关信号通路，介导神经元的增殖、分化。其中，在钙离子参与的相关信号通路中，牛磺酸可通过维持钙稳态而影响大脑神经生长发育的过程。刘颖通过给孕鼠补充牛磺酸，发现其能够上调蛋白激酶A-钙调结合蛋白激酶Ⅱ/c-fos(protein kinase A/CaM kinase Ⅱ/c-fos，PKA-CaMKⅡ/c-fos)信号通路，并促进神经元的增殖[7]。而且，牛磺酸还能够上调细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)信号通路，增加突触后密度蛋白95(postsynaptic density95，PSD95)和突触蛋白-1(synapsin-1)的表达，最终促进胚胎小鼠脑部的发育。同时，有研究指出牛磺酸可上调胎鼠大脑环磷酸腺苷-蛋白激酶A(cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A，cAMP-PKA)信号通路及胶质细胞源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)mRNA的表达，这说明牛磺酸能够增强中枢神经系统的神经发生能力，并通过增加神经营养因子的分泌，来滋养神经元生存的环境[8]。尤其是胚胎及幼龄动物的生长发育所需牛磺酸较成年动物多，Kavitha J V等[9]研究发现营养充足的怀孕狒狒其胚胎牛磺酸转运体含量增多，生长发育状况较好，说明补充足够的牛磺酸有利于胚胎的生长发育。其次，牛磺酸还能够激活离子门控通道，增强神经细胞之间的突触可塑性联系，刺激神经元的活动[10]。Mohibbullah M等[11]发现牛磺酸能够促进海马神经元轴突的生长，参与神经的生长过程，同时，Shivaraj M C等[12]通过体外培养海马神经干细胞，发现补充一定浓度牛磺酸的试验组，其干细胞明显增多，树突和轴突的数量也增多，彼此之间的网络联系增强。而且在软体动物中，牛磺酸同样作为激活剂，与离子门控受体结合，增强突触传递信号[13]。近年来研究发现，牛磺酸不仅能促进新生动物神经系统的生长发育，而且对成年的动物神经发育也同样扮演脑源性营养因子的作用，能够增强机体的学习记忆能力。此外，牛磺酸还能参与中枢神经损伤的修复，Santoro M等[14]发现牛磺酸可通过促进一些长链非编码RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)的表达，参与修复某些神经退行性疾病。张兆一等研究指出，补充牛磺酸的成年大鼠，学习记忆能力增强[15]。随着年龄的增加，动物学习记忆能力下降，说明神经系统结构及功能的退化，研究发现，这与牛磺酸含量的减少具有密切关系，而且通过体外补充牛磺酸，老年大鼠的学习记忆、相关抗压能力均有所增强，同时γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的含量升高，由此推测牛磺酸很有可能是通过介导GABA来延缓衰老，起到一种代偿作用[16]。总之，牛磺酸作为一种神经营养因子，能够促进神经的再生，增强神经元间的突触联系，改善神经元生存的微环境。

3 牛磺酸是一种神经保护剂

3.1 调节凋亡相关蛋白的表达

牛磺酸最重要的生理作用是神经保护功能，实际上就是减少应激状态下神经细胞的损伤及死亡。许多研究表明，牛磺酸作为一种神经保护剂，它能够下调几种相关凋亡蛋白的表达，刘阳等人采用谷氨酸诱导的神经元死亡模型，来探讨牛磺酸的保护作用，发现添加牛磺酸后，细胞的生长状态明显改善，存活率也增加，而且明显抑制了半胱天冬酶-9(caspase-9)的活化，从而起到保护作用[17]。此外，同样的在谷氨酸处理后，补充牛磺酸的治疗组，能够降低B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)的比例，抑制Bcl-2向Bax的转化，减少细胞色素C的活化，进而抑制细胞凋亡[18]。

3.2 抑制线粒体结构及功能紊乱

线粒体对氧化损伤的敏感度要远远超过其他细胞器。在呼吸链中，由于仅有单个电子传递给受体氧，并未完全将氧还原，就会产生超氧化物。超氧化物的积累会破坏细胞的结构和功能。而牛磺酸能够调节线粒体中超氧化物的产生和氧化磷酸化，防止线粒体紊乱，维持线粒体的正常功能。有研究发现，补充牛磺酸能够降低超氧化物的产生，维持呼吸链中电子传递[19]。此外，线粒体基因的突变是导致功能紊乱的主要原因，有研究证明，基因突变是由于转录后缺少依赖牛磺酸的分子修饰，从而导致与线粒体有关的疾病产生，如线粒体肌病，脑病，乳酸中毒及卒中样发作、肌阵挛性癫痫等。Han M等[20]发现牛磺酸发挥神经保护作用与抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的活性有关。而且通过建立脑卒中大鼠模型，发现牛磺酸可以维持脑卒中后线粒体正常的生理功能，并防止由线粒体途径介导的细胞死亡，增加细胞的存活，对自身细胞发挥一定的保护作用[21]。

3.3 改善内质网应激

错误折叠蛋白(unfolded protein response，UPR)的聚集会导致内质网应激，干扰神经信号的传递并最终导致神经元的死亡。错误折叠蛋白能够激活3种内质网跨膜蛋白，分别是蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)、肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)和活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。正常情况下，PERK、IRE1及ATF6分别与内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78，GRP78)结合，从而调节转录和蛋白质的合成，来修复内质网功能。但是在应激条件下，GRP78与这3种跨膜蛋白会发生解离，GRP78处于游离状态，故GRP78常常作为内质网应激的病理标志物。当应激严重或持久时，UPR最终会激活由C/EBP环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、半胱天冬酶-12 (caspase-12)和c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun amino-terminalkinase，JNK)介导的细胞凋亡信号通路[22]。有研究发现，牛磺酸对内质网的保护作用是通过维持内质网相关蛋白的稳定，减弱凋亡信号而发挥作用的[27]。研究发现，给脑卒中模型组补充牛磺酸可以下调JNK信号通路相关上下游分子的表达，抑制内质网应激引起的细胞凋亡[23]。此外，罗济璇等通过制备斑马鱼脑部缺氧再灌注内质网应激损伤模型，也发现牛磺酸能够下调CHOP、GRP78和caspase-12的表达，减少神经元的死亡，从而减轻缺氧再灌注造成的损伤，起到保护神经元的作用[24]。

3.4 维持钙稳态

胞浆内的游离钙作为第二信使，广泛参与、调节多种生理过程。当神经元受到谷氨酸刺激时，胞外游离的钙离子迅速内流，并激活激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体通道，然后再通过反向的Na+/ Ca2+交换器，将胞内多余的钙离子释放出去。而在牛磺酸存在的条件下，谷氨酸介导的钙离子增加明显减少，防止谷氨酸诱导膜的去极化，拮抗谷氨酸造成的神经毒作用[25]，这说明牛磺酸对中枢神经系统的保护作用，可以通过调节细胞内钙离子稳态而实现。

4 小结

牛磺酸作为神经递质，维持细胞内外离子的稳定，并降低由于外界不良因素造成的神经毒性作用；作为中枢神经系统的营养因子，促进神经生长发育及再生。无论是作为神经递质还是营养因子，牛磺酸都能够促进神经系统的发育，发挥着重要的神经保护作用，减轻不良应激造成的中枢神经系统损伤。目前，牛磺酸已经作为一种营养因子添加到动物饲料当中，用以促进动物的生长发育，增强对疾病的抵抗能力，同时，还可以促进幼龄动物中枢神经系统的发育，对于成年动物，牛磺酸可以作用神经保护剂，降低环境因素应激对动物神经系统造成的损伤，增强自身的修复能力。因此，探究牛磺酸在中枢神经系统发育和脑部应激损伤的作用，对未来牛磺酸作为临床药物的研发和治疗提供基础分子依据。

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Effects of Taurine on Central Nervous System of Animals

ZHOU Jia-qi1, TANG Ri-yi1, YANG Jian-cheng1, HU Jian-min1, WU Gao-feng1, Jin Ying2

(1.CollegeofAnimanlScience&VeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China; 2.WoLongAnimalHealthSupervisionInstituteofMingshanDistrict,Benxi,Liaoning,117022,China)

Taurine, one of the most abundant amino acid in mammalian brain, plays important roles in the development of central nervous system (CNS) in animals. As a neurotransmitter, taurine participates in physiological processes of neurons; as a neurotrophic factor, taurine takes part in the development of CNS, as an osmoregulator, taurine regulates the transportation of calcium, and as a neuroprotectant, taurine maintains the integrity of cell membrane structure and plays neuroprotective role in increasing neuronal survival under the conditions of gultamate-induced cytotoxicity, mitochondrial stress, and endoplasmic stress. Therefore, the roles of taurine as neurotransmitter, neurotrophic and neuroprotectant factor in animal CNS were illustrated in this paper in order to provide basis for the utilization of taurine in the development of CNS and the recovery of brain injury.

taurine; neurotransmitter; neurotrophic factor; neuroprotective factor

2016-04-07

国家自然科学基金项目(31302051);辽宁省科技厅农业领域青年人才项目(2014049)

周佳琦(1992-)，女，辽宁锦州人，硕士研究生，主要从事动物营养生理学研究。 *通讯作者

S852.2

A

1007-5038(2017)05-0116-04