李果++++++丁劲松

[摘要] 雄激素性脱发是病理性脱发最主要的类型，易导致患者心理负担，影响日常生活，安全有效地治疗脱发是必要的。西药治疗具有作用机制明确、直接针对病因的特点，但口服给药存在疗程长、易反复及不良反应事件等问题，影响患者顺应性及治疗。本文阐述生长因子对毛发生长周期的影响，揭示雄激素性脱发的发病机制，讨论西药及其经皮给药系统的研究现状，为用于治疗雄激素性脱发的西药的开发及其局部给药制剂的设计提供一定思路。

[关键词] 雄激素性脱发；经皮给药系统；机制

[中图分类号] R758.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0043-05

[Abstract] Androgenetic alopecia is the most common type of pathological hair loss. It is necessary to treat hair loss effectively and safely because of the psychological burden and influence in daily life of patients with androgenetic alopecia. The characteristics of western medicine are clear mechanism of action and directed against the pathogeny. However， there are problems such as long duration of treatment and adverse reaction events which influence the patients' compliance and treatment. Aiming to provide strategies for the development of western medicine transdermal preparations for the treatment of androgenetic alopecia， different growth factors on hair growth cycle， the pathogenesis of androgenetic alopecia and the current situation of research on the treatment of drug and its transdermal drug delivery system are summarized.

[Key words] Androgenetic alopecia； Transdermal drug delivery system； Pathogenesis

頭部毛发对人们日常形象和人格的非语言表达具有重要作用，成人每日头发掉落大于100根视为脱发病症，引起病理性脱发的因素众多（如遗传性、内分泌失调、皮肤病和精神因素等），雄激素性脱发（androgenetic alopecia，AGA）是病理性脱发的最主要类型，又称为脂溢性脱发，是一种雄性激素依赖的多基因遗传性疾病[1]。症状为进行性毛发稀疏与毛囊萎缩，呈慢性病程，脱发分布特征：头顶和额颞部，可伴有头部油腻、头皮屑及瘙痒[2]。流行病学研究显示，我国男性AGA总发病率约为20%，青年男性（18～30岁）患病率约为3%，50岁以上男性患病率超过35%[3]。随着生活节奏的加快与压力的增加，AGA的患病率也在升高[4]。AGA可导致患者（尤其青年患者）自卑、内向、焦虑等一系列心理变化和精神压力，影响其社会行为的积极性[5]。因此揭示AGA的主要发病机制，开发安全性好、顺应性高、起效快的药物或局部给药制剂对有效治疗AGA具有重要价值。

1 AGA的发病机制

1.1 生长因子的影响

毛发生长周期分3个阶段：生长期、退行期和休止期，毛乳头（dermal papilla，DP）是更新毛囊和维持毛发生长的基本结构，分化形成毛囊各种结构[6]，可分泌多种生物因子，对毛囊结构及毛发生长有不同的影响[7]：①血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等可阻止毛囊向退行化，维持并促进毛囊生长；②成纤维细胞生长因子-5（fibroblast growth factor-5，FGF-5）、转化生长因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1）等会促进毛囊向退行期转化，使毛发变细减少。各生长因子对毛发生长周期的影响见图1。

1.2 雄激素与5α-还原酶的作用

睾酮（testostrtone）为机体内主要雄性激素，在5α-还原酶（5α-reductase）作用下转化为双氢睾酮（dihydrostosterone，DHT），DHT与雄激素受体（androgen receptor，AR）的亲和力和生物效能分别是睾酮的5倍与10倍，DHT与AR结合形成AR-DHT复合物，进入细胞核，参与调节DNA的转录与翻译，对不同组织产生不同的生物学效应[8]。雄激素对各组织毛发的不同作用被称为“雄性激素悖论”：促进男性胡须处部位的毛发生长；对睫毛、眉毛等部位的毛发生长几乎无作用；导致头部毛发稀疏而脱发，雄激素可促进胡须部位DP分泌IGF-1，而增加头部毛囊DP的TGF-β1分泌[9]。

人体内存在三种5α-还原酶：Ⅰ型、Ⅱ型与Ⅲ型，它们在人体内的分布如下，Ⅰ型：胸背部皮肤、皮脂腺、肝脏、肾上腺和肾脏；Ⅱ型：前列腺、精囊、毛囊内（外毛根鞘最内层）和毛囊周围组织；Ⅲ型：过表达于激素抵抗性前列腺癌组织中[10]。可见与AGA发病联系最密切的酶是Ⅱ型5α-还原酶。

1.3 基因的作用

遗传因素在AGA发病机制中具有重要作用，AGA发病与雄激素和雄激素受体的调控基因有密切关系。研究表明，AGA高风险患病基因位点位于染色体2q35、3q25.1、5q33.3和12p12.1，其中具有WNT10A位点的染色体2q35与AGA病发有最重要的联系，WNT信号通路是维持毛乳头细胞生长的基本条件，是毛囊由休止期向生长期转变的重要调节信号，WNT10A表达下降易导致AGA的发生[11]。AR基因位于染色体Xq11-12上，包含8个外显子编码，其中，第一外显子上较短的GAG序列重复次数和GGN序列异常都可能导致AGA患病概率增加[12]。

2 治疗药物及其局部治疗策略

国内对用中药治疗AGA研究众多，如柏侧叶提取物[10]、中药育发液[13]等局部给药方式，主要通过提高皮肤温度和改善患处微循环来治疗脱发。或运用自体毛发移植术[14]，患者术后1～2年恢复良好，但由于此方法有创伤性，较少患者选择进行毛发移植。目前，西药疗效与作用机制确切，针对病因治疗，但存在不良反应等问题，以下主要探讨可治疗AGA的西药及其局部制剂开发的研究。

2.1 米诺地尔

米诺地尔（Minoxidil，图2）于1984年FDA批准2%和5%米诺地尔溶液用于治疗AGA，一般认为是通过改善患处血流情况，促进毛乳头细胞中的VEGF和FGF-7的分泌，刺激毛囊细胞生长活性[15]，常见的副作用有头皮红肿、瘙痒、干燥、脱屑、接触性皮炎和多毛症[16]。

2.2 非那雄胺

非那雄胺（Finasteride，图3A）是一种4-氮杂甾体激素类化合物，特异性抑制Ⅱ型5α-还原酶的活性，作用机制如图3B所示[17]。1997年美国FDA批准非那雄胺片剂（1 mg/d）用于治疗AGA，连续用药3个月以上才观察到疾病改善，停药后疗效在12个月内发生逆转，非那雄胺片剂上市后报告的不良事件：勃起功能障碍、乳房触痛、睾丸疼痛、射精异常等[18]，3.8%患者出现持续性功能障碍，且停药1年后仍存在该不良反应[19]。

2.3 度他雄胺

度他雄胺（Dutasteride，图4）是非那雄胺的结构类似物，相对分子量528.53，易溶于乙醇、甲醇，不溶于水，可同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶，抑制能力分别是非那雄胺的100倍和3倍[20]。

917例患者进行随机对照实验，将患者分为5组（度他雄胺口服0.02、0.1、0.5 mg/d；非那雄胺口服1 mg/d；安慰剂组），治疗24周，研究发现口服0.5 mg/d度他雄胺疗效显著高于非那雄胺组与安慰剂组[20]。

口服0.5 mg/d度他雄胺1年，超过5%和7%的患者分别出现阳痿和性欲减退[21]，这可能与度他雄胺对Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶都有强抑制作用有关。韩国于2009年批准度他雄胺用于治疗AGA[22]，日本进行其疗效与长期安全性研究[21]，但FDA关于其用于治疗AGA的研究仍停滞于临床Ⅲ期[23]。将度他雄胺用于治疗AGA，还需要更多的制剂开发和长期安全性研究。

2.4 AR拮抗剂

阻断雄性激素与受体的结合可作为治疗AGA的手段之一，但雄性激素受体的表达是非特异性的，存在多种组织器官中，口服给药可能会抑制其他部位的雄性激素受体，易造成不良反应，将其制成局部给药制剂，保证药物疗效的同时可降低口服给药风险。

AR拮抗剂分为甾体类与非甾体类。甾体类AR拮抗剂的代表药物为醋酸环丙孕酮，非甾体类AR拮抗剂种类较多，如氟他胺、比卡鲁胺、BMS-641988和MDV3100等[24-25]。BMS-641988（图5）和MDV3100（图6）为新型的AR拮抗剂，研究发现，新型AR拮抗剂的抗雄激素活性高于传统AR拮抗劑，且不会造成抗雄激素撤出综合征，是有效治疗AGA的潜在药物[26]。

2.5 传统经皮给药系统

降低患者体内整体DHT水平，对中青年患者影响较大，根据文中“1.2”项可知，AGA病灶位于毛囊周围组织，提示可将药物制成局部经皮给药制剂，提高局部药物浓度，降低全身不良反应。

以96%乙醇、丙二醇为溶剂和促渗剂，羟丙基壳聚糖为成膜剂制成浓度为0.25%的非那雄胺局部给药制剂，24 h体外经皮渗透累积量为（3.68±1.21）μg/cm2，可有效降低皮肤中DHT浓度（约降低50%），与口服给药效果相当[27]，但该制剂中含55%的乙醇，虽然可促进非那雄胺进入皮肤，长期使用对皮肤伤害较大。以1%卡波姆为基质，制成2%米诺地尔和0.025%维A酸的复方凝胶制剂，稳定性良好[28]，但需要进一步的体内外经皮渗透实验和药效学实验验证其效果。

2.6 微粒载药系统

近年，运用生物相容性好的材料作为运输载体，包载药物，构成微粒载药系统，利用其高效渗透性且无皮肤损伤性的特点，制成新型经皮给药系统，成为新的研究方向。

以醇质体作为载体，分别包载非那雄胺[29]和米诺地尔[30]，其中非那雄胺醇质体24 h的经皮渗透累积量为24.3 μg/cm2，给药皮肤真皮层中的药物累积量约高于脂质体4倍，醇质体中含30%乙醇，长期给药治疗对皮肤有刺激性，会造成皮肤脱水脱脂破坏皮肤结构。

以苄泽和司盘为载体材料，构建米诺地尔类脂质体，不同材料型号对类脂质体包封率、泄漏率有影响，以司盘60为载体材料，胆固醇与材料为1∶1（W/W）、投药量25 mg时，得最高药物包封率（约60%）；各种类脂质体4℃放置14周后，苄泽76泄漏率最高（含药量降低约55%），司盘40泄漏率最低（含药量降低约16%）[31]。构建非那雄胺脂质体，平均粒径200 nm，Zeta电位-30 mV，包封率约80%，在以模拟血浆为释放介质的体外药物释放研究中，24 h后释放介质中仍检测不到非那雄胺，研究者认为这与非那雄胺的强亲脂性有关[32]。采用聚苯乙烯-聚丙烯酸（PS-b-PAA）制备聚合物囊泡，表面修饰壳聚糖，构建非那雄胺纳米载体[33]，平均粒径及包封率分别为180 nm和78.0%，24 h体外经皮药物渗透累积量约为13 μg/cm2，高于非那雄胺溶液组2倍。构建适宜稳定的微粒载体，赋予最佳制剂形态，使微粒载药系统用于AGA局部给药治疗的研究具有广阔前景。

3 结语

随着AGA发病机制研究的深入与经皮给药制剂技术的日益成熟，为有效安全治疗AGA提供了广阔的前景：以5α-还原酶和AR的分布特征，构建适宜的微粒载体系统，将其抑制剂制成经皮给药系统，降低系统性副作用；联合不同作用机制的药物制成复方制剂，发挥协同作用，达到增强疗效和缩短疗程的目的。把握这些思路，进行合理的药物与制剂设计，对开发更为理想的AGA治疗策略具有十分重要的意义。

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