黄林，吴明贵，韦正树，范永毅，何娟

(广西医科大学第四附属医院，广西柳州545005)

高危型HPV感染与泌尿系统肿瘤关系的研究进展

黄林，吴明贵，韦正树，范永毅，何娟

(广西医科大学第四附属医院，广西柳州545005)

人类乳头瘤病毒(HPV)存在众多亚型，根据其导致肿瘤发生危险性分为高危型和低危型。多项研究表明，HPV感染尤其是高危型HPV感染，与前列腺癌、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌等泌尿系统肿瘤的发生有关。但是由于不同文献纳入的研究对象在性开放程度、种族基因易感性、样本量、实验研究方法等方面均具有差异，因此关于高危型HPV感染与上述泌尿系统肿瘤关系的结论尚存在一定争议。HPV基因组早期开放读码框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的转化蛋白，其与癌基因、抑癌基因的共同作用可能是导致肿瘤发生的机制之一。

泌尿系统肿瘤；人类乳头瘤病毒；高危型人类乳头瘤病毒感染；前列腺癌；膀胱癌；阴茎癌；睾丸癌

人类乳头瘤病毒(HPV)结构简单，仅由蛋白衣壳和被包裹的核心构成，没有包膜，小型双链环状的DNA居于核心，具有嗜上皮性和嗜皮肤性。根据编码衣壳蛋白L1基因序列的不同，HPV存在众多亚型，目前已经发现的亚型有200余种。根据HPV感染部位的不同可将其分为皮肤型和黏膜型，根据其导致肿瘤发生的危险性又分为高危型和低危型，其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。既往文献证实，高危型HPV与肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的发生、发展具有一定的相关性[1]，且HPV感染尤其是高危型HPV感染在泌尿系统肿瘤的发生、发展中具有重要作用[2]。但是由于不同文献纳入的研究对象在性开放程度、种族基因易感性、样本量、实验研究方法等方面均具有差异，因此关于高危型HPV感染与上述泌尿系统肿瘤关系的结论尚存在一定争议。本文对高危型HPV感染与泌尿系统肿瘤关系的研究进展作一综述。1 高危型HPV感染与泌尿系统肿瘤的关系

1.1 高危型HPV感染与前列腺癌 研究表明，HPV尤其是高危型HPV感染在前列腺癌组织中检出率较高，提示HPV感染与前列腺癌的发生、发展具有一定的相关性[3]。国外早期研究显示， 前列腺癌组织中高危型HPV检出率高于良性前列腺增生组织[4]。日本学者Anwar等[5]研究表明，高危型HPV16/18感染与前列腺癌的临床分期及病理Gleason评分均有关，提示高危型HPV感染与前列腺癌的进展具有相关性。Pascale等[6]研究发现，150例份前列腺癌标本中112例份(74.67%)HPV E7蛋白表达阳性，其阳性表达率与前列腺癌病理Gleason评分、临床分期、危险因素等级均有关，提示高危型HPV感染与前列腺癌的发生、发展相关，此后研究也证实了这一结论[7]。HPV基因组早期开放读码框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的转化蛋白。Araujo等[8]收集了巴西东北部104例份前列腺癌组织标本，检测结果显示其HPV16 E6/E7蛋白表达均为阴性，认为HPV感染并不是前列腺癌的致病因素。Chen等[9]研究显示，前列腺癌组织HPV18阳性率为14%(7/51)，前列腺增生组织为27%(3/11)，证实HPV18感染与前列腺癌的发生无关，与Aghakhani等[10]研究结论一致。不同文献纳入的研究对象在性开放程度、种族基因易感性、样本量、实验研究方法等方面均具有差异，以上因素可能导致各研究关于高危型HPV感染与前列腺癌相关性的结论有所差异。

1.2 高危型HPV感染与膀胱癌 Shaker等[11]研究显示，膀胱移行细胞癌组织高危型HPV16/18阳性率明显高于慢性膀胱炎和正常膀胱组织，且与膀胱癌患者的临床分期具有一定的相关性，说明HPV16/18感染可能参与了膀胱移行细胞癌的发生，并对其恶性程度与疾病进展有一定的影响。 Berrada等[12]对45例摩洛哥籍膀胱癌患者的肿瘤组织进行高危型HPV DNA检测，发现高危型HPV尤其是HPV16感染与膀胱癌的发生、发展有关。Cai等[13]研究显示，膀胱癌组织标本中HPV阳性率为34.6%，膀胱癌患者尿液标本中HPV基因组早期开放读码框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的转化蛋白为46.1%，均明显高于正常人群。Shigehara等[14]的临床试验同样证明高危型HPV感染与膀胱癌具有一定的相关性。

但不同地区的文献报道具有一定的差异。Schmid等[15]收集了109例膀胱癌组织标本(其中41例浅表型肿瘤、56例侵润型肿瘤、12例高级别原位癌)，采用实时定量PCR法检测14种高危型HPV和35种低危型HPV表达情况，结果显示HPV表达均为阴性。Pichler等[16]对 186例根治性膀胱癌切除术后患者的癌组织标本进行检测，结果显示只有2例HPV16表达阳性，1例HPV6表达阳性。国内多数文献对高危型HPV感染与膀胱癌具有相关性的研究结果持肯定态度。傅强等[17]研究显示，高危型HPV感染是膀胱癌发生的危险因素，与膀胱癌分期呈负相关。王栋等[18]分别采用PCR技术和特异性核酸内切酶技术对60例膀胱移行细胞癌患者的尿液标本进行检测，结果显示HPV18阳性率分别为80%、75%，且与疾病进展程度有关，提示尿液HPV检测可作为膀胱癌的早期筛查标志物。1.3 高危型HPV感染与阴茎癌 Stratton等[19]收集了1983～2011年25个国家的1 010例份阴茎癌组织，结果发现阴茎癌组织中HPV阳性率为33.1%，其中HPV16阳性者68.7%、HPV6阳性者6.7%[20]。Djajadiningrat等[21]研究显示，25%的阴茎癌组织高危型HPV表达阳性(其中79%为HPV16)，与阴茎癌患者的临床分期、病理分级等具有一定的相关性，且HPV表达阴性的阴茎癌患者5年生存率明显高于表达阳性者。翟建坡等[22]研究显示，25.9%的阴茎癌组织中发现了高危型HPV感染，同样以HPV16居多，但高危型HPV感染与患者的临床分期、病理分级之间没有相关性。

1.4 高危型HPV感染与睾丸癌有关 高危型HPV感染与睾丸肿瘤的相关性文章相对较少，且存在一定争议[23]。Kondoh等[24]研究发现，对于携带HPV16 E6/E开放读码框架的转基因小鼠，其睾丸生殖细胞肿瘤的发生率较高，提示HPV16感染与睾丸癌的发生具有一定的相关性。Strickler等[25]以905例上皮细胞来源肿瘤患者为研究对象，结果发现52%的宫颈癌患者血清HPV16 IgG抗体阳性，睾丸肿瘤患者中只有5%为阳性，认为血清学证据并不支持HPV16感染与睾丸癌的发生具有相关性。2 HPV参与肿瘤发生的机制

HPV感染在肿瘤发生中的作用机制尚未明了，目前认为HPV可能引起了某些癌基因、抑癌基因的表达变化，从而参与或导致了相关肿瘤的发生。E6、E7两者均需要癌基因的激活，而且E6癌蛋白可增加E7癌蛋白对上皮细胞的转化能力。E6和E7已被证实与肿瘤的发生密切相关，其与癌基因、抑癌基因共同作用导致肿瘤发生[26]。病毒DNA整合进入细胞基因是肿瘤发生的重要步骤，整合到人体细胞基因上的HPV DNA，通过E2基因失活和E5基因对血管内皮生长因子的阻碍作用，引起 E6、E7 蛋白高表达，抑制P53、RB等抑癌基因的活性，导致细胞分化异常，细胞端粒酶的转录被激活，可能是肿瘤发生的机制之一[27]。

综上所述，泌尿系统肿瘤的发生是多因素共同作用的结果，高危型HPV感染并非致癌的惟一因素，但却是肿瘤发生的危险因素。对高危型HPV的临床试验研究为泌尿系肿瘤的病因、发病机制提供了新的线索。目前，国内对高危型HPV感染与泌尿系统肿瘤的相关性及其作用机制研究较少，未来需在以下几个方面进行研究：①了解国人泌尿系统肿瘤患者HPV的感染状况及不同HPV亚型分布情况，特别是HPV感染高流行区。②研究国人HPV感染在泌尿系统肿瘤发生中的分子机制，包括与癌基因、抑癌基因的关系等。

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广西壮族自治区卫生厅科研课题(Z2014384)。

何娟(E-mail: hejuan223@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.037

R392

A

1002-266X(2017)16-0108-03

2016-09-27)