孙 琳 王桂侠 郭蔚莹

(吉林大学白求恩第一医院内分泌科，吉林 长春 130021)

高尿酸血症研究进展

孙 琳 王桂侠 郭蔚莹

(吉林大学白求恩第一医院内分泌科，吉林 长春 130021)

高尿酸血症；肾脏病

高尿酸血症(HUA)在临床诊断时男性血清尿酸>417 μmol/L，女性>357 μmol/L即为高尿酸。高尿酸除了可能会引发痛风，还与心血管疾病、糖尿病(DM)、高血压、肥胖症、高脂血症、慢性肾脏病等疾病息息相关。美国国家健康和营养调查(NHANES)显示，1988～1994年全国HUA的患病率为3.2%，而2007～2008年HUA的患病率上升至21.4%〔1〕。澳大利亚1980年HUA的患病率与1958年相比升高了17%〔2〕。20世纪80年代初，我国调查显示男性HUA的患病率为1.4%，女性为1.3%〔3〕；90年代中期男性患病率上升至5.8%～33.1%，女性升至2.4%～11.9%〔4〕；而近年来，对我国9个省市15 706 例35～70岁人群的调查显示，HUA的患病率约为12%(标化后为11.57%)，其中男性为14.59%(标化后为14.84%)，女性为10.21%(标化后为9.21%)〔5〕。HUA发病特征较为多样，存在着遗传、环境及种族和年龄差异。原发性HUA多由基因缺陷引起，家族中有HUA病史的人群患病概率显著高于普通人群，且男性患病率高于女性，一般情况下，少运动的生活方式及存在心脑血管危险因素和肾功能不全的患者较容易发生。5%～12%的HUA患者为痛风患者。Lehto等〔6,7〕认为，HUA是引起脑血管病的独立危险因素。Wolf等〔8〕认为，HUA是高血压的一个独立危险因素，动物实验和临床研究显示，HUA与慢性肾脏病的发生发展密切相关〔9〕。此外，Kodama等〔10〕对845例DM患者进行的长达10年的队列研究的结论认为：升高的血尿酸水平与可以增加发糖尿病的风险，并且这种风险是独立于其他已知DM的危险因素。

1 发病机制

1.1 尿酸生成过多 体内的尿酸20%源于食物摄入，80%由体内代谢产生。

1.1.1 摄入富含嘌呤类食物 高嘌呤食物是指每100 g食物中含嘌呤150～1 000 mg。包括①畜肉类：肝、肠、胃、胰等动物内脏及其所制的浓汤汁；②水产品：各种鱼类、贝壳类、虾类等；③豆类和菌藻类：黄豆、扁豆、紫菜、香菇等；④其他如酵母粉、各种酒类尤其是啤酒等。摄入此类食物会增加体内尿酸负荷，使UHA患者病情加重。

1.1.2 内源性代谢产生 由内源性嘌呤产生过多占发病患者总数的15%～20%，因此内源性嘌呤代谢异常不容忽视。此途径涉及磷酸核糖焦磷酸合成酶(RPS)、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶(PRPPAT)、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和黄嘌呤氧化酶等。RPS或PRPPAT的浓度或活性升高会增加次黄嘌呤核苷酸的生成量，进而增加尿酸含量；而黄嘌呤氧化酶的浓度或活性增加会直接增加尿酸含量；HGPRT的浓度或活性降低会降低鸟嘌呤和黄嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和黄嘌呤核苷酸的转换从而增加尿酸含量。因此，这些酶的缺陷是原发性尿酸生成增多的因素之一，约10%原发性HUA是尿酸生成增多所致。调查已经证实RPS、PRPPAT和PRPPAT为性连锁遗传，可引起痛风〔10〕。另外，血液病、癫痫状态、恶性肿瘤、银屑病、放疗化疗、过度运动等会导致体内核酸合成和分解增强，引起尿酸生成的增多〔11，12〕，是继发性尿酸生成增多的因素之一。

1.2 尿酸排泄减少 肾脏是尿酸排泄的重要器官，体内约2/3的游离尿酸由肾脏排泄，如果肾肌酐清除率减少5%～25%，就可能导致HUA。生理学及药理学的研究发现肾脏尿酸盐转运的经典模式为：①滤过——肾小球滤过血清尿酸中的99.3%；②重吸收——主要是近端肾小管起始部S1段负责主动重吸收，重吸收率约为50%；③分泌——发生在近端肾小管曲部S2段，约为重吸收量的50%；④二次重吸收——发生在近端肾小管的直部S3段，对尿酸二次重吸收量是分泌量的80%，为总量的40%～50%；最后8%～12%的尿酸排出体外〔13，14〕。尿酸排泄相对减少是HUA的主要病因之一，其影响因素也主要发生在上述4个过程。肾小管上皮细胞编码的尿酸转运蛋白(URAT)1是尿酸重吸收的主要转运体，它与尿酸浓度升高和分级排泄减少有关。近年来，研究发现URAT1的SLC22A12是一个特殊的序列，在日本人群中，很多原发性高尿酸血症患者存在SLC22A12突变〔15〕。在患有高尿酸血症或尿酸排泄障碍的德国高加索人群中，位于URAT1基因第二外显子上的C426T的单核苷酸多态性或连锁不平衡严重影响尿酸排泄〔15〕。在对我国青岛的原发性HUA患者的研究中发现URAT1的2个单核苷酸多态性显著影响HUA易感性〔16〕。阴离子转运蛋白(OAT)1、OAT3参与尿酸转运，OAT1在肾脏中主要表达于近端小管S2段，OAT3在肾脏中主要表达于近端小管S1、S2、S3段。在高尿酸大鼠模型中OAT1和OAT3的表达低于正常水平〔17〕，HUA恢复过程中，OAT1和OAT3修复性表达〔18〕。

2 HUA与相关并发症

在37℃时血浆中尿酸的最大溶解度为405 μmol/L，而正常人血浆中尿酸含量约300 μmol/L。理论上，当血清尿酸钠超过420 μmol/L时，尿酸钠就会析出晶体，沉积于血管壁、关节面、肾小管和肾间质，引起一系列相关的病理变化。

2.1 HUA与代谢综合征(MS) MS是指以胰岛素抵抗(IR)为基础的一种代谢异常病症，其异常成分涉及肥胖、高脂血症、高血压和IR。MS的发病机制很复杂，目前尚不十分清楚，普遍认为中心性肥胖和IR是重要的致病因素〔19～23〕。HUA与MS密切相关〔24〕，MS患者多同时或先后出现HUA，它们之间互为因果，互相促进。随着血尿酸水平的升高，MS的发生率也逐渐增加〔25〕。一项对6～14岁的日本儿童及青少年的研究发现，在患HUA的孩子中有30.5%患有MS，而血尿酸正常组织有13.6%患有MS〔26〕。韩国的一项研究显示，血尿酸含量大于574.6 μmol/L的男性MS患病率是血尿酸含量小于424.3 μmol/L的2.67倍，而在女性中尿酸含量大于450.8 μmol/L的MS患病率是尿酸含量小于335.9 μmol/L的2.14倍〔27〕。

HUA与糖代谢紊乱关系密切，尤其是HUA与2型DM(T2DM)有密切联系〔28〕。美国的一项研究显示，HUA患者更易患T2DM，并且患病率不依赖于其他已知因素如体重指数、性别、饮酒量、高血压、活动度等〔29〕；欧洲的一项研究暗示血尿酸水平升高增加了罹患T2DM的易感性，尽管调整了年龄、肥胖、高血压和生化指标如甘油三酯、高密度脂蛋白等，血尿酸水平仍然影响着T2DM的发生〔30〕。

然而对于HUA与DM伴发的生理机制目前仍不十分清楚。高胰岛素血症会促进钠离子(Na+)和水的吸收从而升高血压，间接促进尿酸的重吸收；另外，高血糖会诱导盐酸胺腺嘌呤二核苷酸(还原型辅酶Ⅰ)(NADH)和还原型辅酶(NADPH)Ⅱ介导的氧化应激和还原应激反应，引起体内尿酸的氧化还原转化〔31〕。动物实验证明HUA可通过抑制一氧化氮(NO)的生物活性导致内皮细胞功能障碍，由于胰岛素是依赖于NO介导的机制摄取葡萄糖，故可以认为高血尿酸水平通过抑制葡萄糖摄取导致或加重IR，从而在T2DM发生发展中起重要作用。

MONICA/KORA研究发现HUA伴DM多发生在女性中，而在男性中很少见〔32〕。Yamada等〔33，34〕表示，在日本女性中，高血尿酸可以预兆健康人易患T2DM，而在男性中不可以。Chou等〔35〕发现与男性相比，HUA与IR和血糖的相关性在女性中更为显著。然而，显示具有性别偏好性的HUA伴DM的机制还不清楚，测可能是因为尿酸合成的某些相关基因有性别偏好性。此外，许多临床和流行病学资料也指出了血尿酸水平与糖代谢紊乱及其伴发病之间的联系。卢曙芳等〔36〕研究显示，在老年T2DM患者中，HUA组冠心病患病率是尿酸正常组的2.46倍，高血压、急性脑血管的患病率分别是正常尿酸组的1.76和2.55倍〔37〕。Dobesh〔38〕发现，在T2DM患者中，高达80%～85%的患者伴有高血压，15%～20%的病人伴有HUA。而对意大利人群的调查显示T2DM患者中，约4%的血压正常患者伴HUA，12.3%的高血压患者伴HUA。

脂代谢紊乱与HUA关系比较复杂。Bedir等〔39，40〕的研究发现瘦素的含量与高尿酸显著相关，在正常人群中，调整体重相关参数后，女性的瘦素含量明显高于男性，尿酸含量显著低于男性。近年来，肥胖已成为全球流行性疾病，肥胖与HUA的关系已经引起学者们的关注。Li等〔27〕的研究显示，20.7%的肥胖儿童患HUA。朱敏等〔41〕研究显示，T2DM伴HUA患者的肥胖相关指标显著高于血尿酸正常的DM患者。肥胖引起或合并HUA可能与IR和内脏脂肪蓄积有关，IR会引发肾脏尿酸排泄功能下降，内脏脂肪蓄积多会伴随尿酸生成过量；在过量游离脂肪酸的合成过程中，对NADPH需求的增加导致了尿酸合成增加。

2.2 HUA与肾脏疾病 尿酸主要通过两种机制造成肾脏损害：①激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，促进血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖,引起肾血管收缩、肾小球动脉壁增厚，损伤肾脏〔41〕。②抑制致密斑一氧化氮(NO)合酶系统降低肾 NO 的生成，诱导氧化应激和内皮功能障碍，进而导致肾脏内皮血管损伤；此外，尿酸在组织中沉积会造成直接毒性作用，还会引起炎症反应。尿酸含量升高会引起肾脏内皮功能失调，增加肾小球和肾小管间隙的氧化还原应激，这些都会导致肾纤维化，直接影响血管供血，尤其是传入小动脉〔31〕。

在对美国肾病数据库系统的177 570例患者进行25年的随访研究发现，血尿酸水平高者患慢性肾脏疾病的风险是尿酸正常患者的2.14倍〔42〕。最近的研究证实，血尿酸每升高60 μmol/L，肾脏病发生的风险增加71%，肾功能恶化的风险增加14%，血尿酸>536 μmol/L时新发肾脏疾病的风险增加3倍〔43〕。王庆文等〔44，45〕的研究发现，在控制了肥胖、性别、高血压、年龄、DM、吸烟与否、受教育程度等因素后，血尿酸水平仍然和CKD的发生相关。

2.3 HUA与心血管疾病 早在20世纪50年代，Gertler等〔46〕就提出尿酸与冠心病之间可能存在复杂的相互作用。Gaffo等〔47〕认为高尿酸与心脑血管疾病联系紧密。

2.3.1 高血压 HUA与高血压的发生和发展密切相关。高血尿酸水平主要通过RAAS或下调NO浓度而引发高血压；高血压也可以引起血尿酸排泄减少，从而升高血尿酸。Nagahama等〔48〕认为HUA是高血压发生的一个新的预测因子；Krishnan等〔49〕研究提示，HUA较正常人有80%的可能性患高血压，血尿酸水平每升88.4 μmol/L发生高血压的风险增加9%。用200～300 μmol/L尿酸刺激大鼠血管平滑肌细胞48 h即可引起细胞发生增殖，细胞内血管紧张素mRNA表达水平升高，血管紧张素Ⅱ的浓度升高。

2.3.2 冠心病 HUA和冠心病之间存在某些复杂的相关性。HUA可能通过形成尿酸晶体、促发炎症反应和促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化修饰等来促进冠心病的发生和发展〔50,51〕。有研究指出，血尿酸水平每升高88.4 μmol/L，冠心病的风险将增加1.45倍〔52〕；血尿酸水平530.4 μmol/L时是冠心病的独立危险因素；另外，HUA会增加患者心血管疾病及缺血性心脏病的死亡率。

2.3.3 心力衰竭 高尿酸可能会通过氧化应激和促进细胞因子释放而影响心脏重构，参与细胞的增殖和凋亡过程，引发心肌重构〔53,54〕，最终导致心力衰竭。Anker等〔55，56〕研究提示血尿酸水平可以独立地预测慢性心力衰竭的死亡率。慢性心力衰竭患者常常伴有高尿酸，并与心力衰竭的严重程度有关。尿酸含量会随心功能的恶化而升高，Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭血尿酸浓度分别为(285.5±34.6)μmol/L、(352.6±98.6)μmol/L、(612.2±114.5)μmol/L。

2.3.4 脑卒中 血尿酸水平增加可显著增加罹患脑血管疾病的风险，Schretlen等〔57〕研究发现，在老年人中HUA与加重病理性脑缺血相关。对英国格拉斯哥2 495例患者的回顾性临床资料分析显示：入院时的血尿酸水平与缺血性脑卒中引发的血管疾病呈正相关〔58〕。Mehrpour等〔59〕研究提示在急性脑卒中患者中，伴有HUA患者的发生率显著高于血尿酸水平正常的人群。尽管如此，也有临床资料显示，高尿酸有益于脑卒中患者的缺血再灌注治疗〔60〕。

3 临床诊断

评估尿酸含量一般需要测定血尿酸和尿酸。无症状HUA的诊断是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平大于420 μmol/L且没有痛风及相关并发症。根据尿酸的代谢与排泄异常可将其分为尿酸排泄不良型、尿酸生成过多型和混合型3类。见表1。

表1 无症状高尿酸血症分类

4 治疗进展

鉴于HUA并发症的复杂性和严重性，对于老年人或有HUA家族史的人群来说，即使没有明显症状，也要定期检查尿酸浓度，预防和警惕HUA，将HUA发生率及并发症控制到最低。对于有明显症状的高尿酸患者，如痛风、T2DM、高血压、高血脂、心血管疾病等患者，在控制尿酸的同时也要控制并发症的进一步恶化。针对HUA引起的痛风，急性发作期主要表现为痛风性关节炎，应用非甾体类抗炎药、环加氧酶2抑制剂、类固醇、秋水仙碱等有效，缓解期可以选用低剂量的秋水仙碱〔61〕。针对高尿酸合并高血压的患者，氯沙坦是一个不错的选择，它属于非肽类血管紧张素受体拮抗剂，可以阻断肾脏对尿酸的重吸收，也可以降压。高尿酸合并高血脂时1%的硫酸铜或非诺贝特可以降血脂和尿酸。高尿酸合并DM时，胰岛素增敏剂吡格列酮和罗格列酮可以改善IR。这些传统的西药可以较好地控制尿酸，缓解症状，然而有些药物作用机制并不十分清楚，其副作用也令人担忧。

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〔2015-06-30修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

王桂侠(1963-)，女，博士生导师，教授，主要从事内分泌代谢疾病研究。

孙 琳(1987-)，女，医师，硕士，主要从事内分泌疾病研究。

R589.7

A

1005-9202(2017)04-1034-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.112