邵金曼，唐晓凤，刘 妍，徐东平

·综 述·

替诺福韦酯对阿德福韦酯应答不佳患者的挽救治疗研究进展

邵金曼，唐晓凤，刘 妍，徐东平

阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）作为常用抗HBV治疗药物，与拉米夫定（lamivudine,LAM）、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药，且价格相对低廉，长期以来用于初治患者和LAM耐药患者的挽救治疗。然而由于ADV耐药基因屏障较低且临床用药剂量较低，临床长期应用累积了较多ADV应答不佳患者。替诺福韦酯 （tenofovir disoproxil fumarate,TDF）作为ADV应答不佳患者的挽救治疗方案之一，对ADV初治应答不佳患者和LAM耐药的ADV应答不佳患者的临床疗效略有差异。然而多项体外研究显示TDF对ADV耐药病毒株抑制作用减弱。ADV应答不佳的患者换用TDF是否会引起或加重肾损害值得临床关注。本文就TDF对ADV应答不佳患者挽救治疗的国内外研究进展作综述，为提高耐药HBV感染防治的管理提供帮助。

乙型肝炎；替诺福韦酯；阿德福韦酯；耐药；抗病毒治疗

HBV感染严重危害人类健康，病毒持续复制增加了肝硬化和肝癌的发生风险，抗HBV治疗是限制或逆转疾病进展的关键[1]。核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogue,NAs]是临床上最常用的抗HBV药物，分为核苷类似物和核苷（酸）类似物，前者包括拉米夫定（lamivudine,LAM）、替比夫定（telbivudine,LdT）、恩替卡韦（entecavir,ETV）和恩曲他滨（emtricitabine,FTC），后者包括阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）。

2005年，ADV被中国《慢性乙型肝炎防治指南》[2]推荐为一线抗HBV药物而广泛应用于临床。然而由于ADV对HBV产生耐药的基因屏障较低且临床用药剂量较低，其5年耐药率为42%（HBeAg阳性患者）或29%（HBeAg阴性患者）[3-5]，临床长期应用中累积出现了较多ADV应答不佳患者。2015年更新版指南推荐之前未使用LAM的 ADV应答不佳患者即ADV初治应答不佳患者，换用ETV或TDF；对LAM耐药的ADV应答不佳患者换用TDF或ETV+ADV[6]。

ADV的无环单磷酸腺苷的特殊结构与环戊烷/烯类的ETV结构差异较大，它们之间的主要耐药位点无明显交叉。因此，ETV可作为ADV应答不佳后的挽救治疗措施。虽然TDF 和ADV同属于无环NAs 类抗病毒药物，结构十分相似，ADV 耐药HBV可导致TDF 抗病毒活性下降[7-8]，但300 mg/d的TDF较10 mg/d的ADV有更强的抑制HBV作用。此外，研究发现在HBeAg阳性和阴性患者中，TDF可以持续抑制病毒复制并在8年持续治疗中未发现耐药变异[9]。TDF因其强大的抗病毒能力和高耐药基因屏障，相继被各大指南推荐为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）（NAs初治和经治）患者的一线药物[10]。本文对TDF挽救治疗ADV应答不佳患者的临床疗效与安全性作一综述，为改善临床对耐药HBV感染防治的管理提供帮助。

1 TDF对ADV初治应答不佳患者的临床疗效

早期的2个多中心随机对照试验结果显示，对HBeAg阳性和阴性初始用ADV治疗的患者，ADV每日剂量为10 mg时有良好的耐受性和较好的临床疗效，并且组织学和病毒学指标都能够显著改善[11-12]。随着治疗时间的延长，HBV DNA检测不到的患者比例有所下降，从48周的71%下降到240周的53%，144周后耐药问题变得比较突出。ADV初始治疗的HBeAg阴性患者5年累积基因型耐药发生率为29%[4]。ADV耐药位点包括rtN236T和（或）rtA181V。而后续研究显示，在初治患者用药第12周，ADV有相对较高的原始无应答率，在第48周有较高的应答不佳率，这与其用药剂量低（10 mg/d）有关[13]。

2015年更新版指南推荐：对 ADV初治应答不佳患者，换用ETV或TDF。多项研究显示，TDF对ADV初治应答不佳患者仍具有良好的临床疗效。Tan等[14]分析了4例ADV初始治疗8～52周后病毒学应答不佳患者，其中2例检出ADV基因型耐药（1例rtA181V+N236T，1例rtN236T）。3例患者继续接受TDF挽救治疗，其中2例分别在12个月和18个月实现病毒学应答；另1例基线检出ADV基因型耐药rtA181V+N236T患者继续接受TDF+FTC挽救治疗，3个月后实现快速病毒学应答。研究结果提示，TDF对ADV应答不佳患者有较好疗效，而TDF联合FTC对于挽救治疗基线检出ADV耐药突变的应答不佳患者显示出更好的疗效。

Berg等[15]选取了44例ADV初始治疗20～131周后病毒学应答不佳患者，分别接受TDF或TDF+FTC治疗，其中10例患者挽救治疗初始检出ADV基因型耐药（2例rtA181V，2例 rtN236T，4例 rtA181T/V+N236T和 2例rtA181T）。2例初始检出ADV基因型耐药的患者继续接受TDF+FTC挽救治疗，48周后1例检测不到血清HBV DNA，96周后2例均检测不到血清HBV DNA。另8例初始检出ADV基因型耐药的患者继续接受TDF单药挽救治疗，有7例在48周和96周后均检测不到血清HBV DNA。研究者认为，TDF对ADV初治应答不佳且检出ADV耐药突变的患者有效，与TDF+FTC疗效相比，差异无统计学意义。

但也有研究显示，TDF对ADV应答不佳患者疗效欠佳。Chung等[16]报道了71例各种NAs治疗应答不佳后换用TDF治疗的患者，有84.5%（60/71）检测不到血清HBV DNA，而其中16例ADV治疗应答不佳后换用TDF治疗的患者仅有11例（68.8%）检测不到血清HBV DNA。因此，研究者认为TDF对ADV应答不佳患者疗效欠佳，ADV应答不佳患者换用TDF挽救治疗时更应密切随访并监测应答情况。

2 TDF对LAM耐药的ADV应答不佳患者的临床疗效

核苷类似物LAM是最早应用于临床的抗HBV感染药物，对CHB和肝硬化患者均有很好疗效，但其耐药基因屏障较低，5年耐药率高达70%[5，17]。早期研究显示，ADV对NAs初治患者和LAM耐药患者均有很好疗效[18]，因此ADV被广泛用于LAM耐药的挽救治疗。但对于病毒载量很高的LAM耐药患者，ADV单一挽救治疗中更容易产生ADV耐药[19]。同时有研究表明单用ADV治疗LAM耐药的患者比ADV初治患者更容易出现ADV耐药[20]。因此临床上出现了许多LAM耐药的ADV应答不佳患者。

2.1 TDF对LAM耐药后ADV应答不佳且仅检出LAM耐药突变的患者临床疗效 2015年更新版指南推荐对仅有LAM耐药突变的ADV应答不佳患者换用TDF或ETV+ADV。van Bömmel 等[21]报道了20例对LAM耐药换用ADV疗效仍欠佳患者（均未检出ADV耐药变异）继续换用TDF平均治疗15个月后，19例均检测不到血清HBV DNA，仅1例病毒抑制欠佳（该例患者因肾功能不全而减少TDF剂量）；治疗48周后4例实现了HBeAg血清学转换，1例HBsAg转阴。因此，研究者认为TDF单药对LAM耐药的ADV应答不佳患者有很好疗效。该课题组另一项研究也同样证明上述结论，并且认为TDF单药的治疗效果不受LAM耐药病毒影响[22]。Kumada等[23]报道13例对LAM+ADV应答不佳换用TDF+LAM联合治疗患者，96周后76.9%（10/13）患者检测不到血清HBV DNA。

2.2 TDF对LAM耐药后ADV应答不佳且检出ADV耐药突变的患者临床疗效 van Bömmel等[24]报道了10例LAM耐药后ADV应答不佳且检出ADV耐药突变（4例rtN236T，3例rtA181T+N236T，1例 rtA181V+N236T，1例rtA181V，1例rtA181T）患者换用TDF单药进行挽救治疗，治疗12个月后仍有7例患者检测到血清HBV DNA低水平复制，并且治疗过程中ADV耐药突变病毒持续存在，随后这7例患者中的2例在TDF基础上加用LAM联合挽救治疗，几周内实现完全病毒学应答，提示ADV耐药突变株的存在对TDF单药的临床疗效产生影响，而加用核苷类联合作用将是更好的选择。Tan等[14]报道了9例对LAM耐药后接受ADV治疗效果不佳患者，其中2例检出ADV基因型耐药（均为rtA181V），其中1例换用TDF单药治疗23个月后未实现病毒学应答，1例换用TDF+FTC联合治疗12个月后实现病毒学应答；7例患者未检出ADV基因型耐药，其中6例患者TDF单药治疗12个月后5例检测不到血清HBV DNA，1例患者TDF+FTC联合治疗3个月后检测不到血清HBV DNA。因此，TDF单药对治疗LAM耐药的ADV应答不佳患者有效，当出现ADV耐药突变时，也应及时考虑联合核苷类似物共同使用。

2.3 TDF对LAM耐药后ADV应答不佳且检出LAM+ADV双重耐药突变患者临床疗效 在LAM耐药的ADV应答不佳的患者中也出现了部分多重耐药突变患者。2015年更新版指南推荐当发生多重耐药突变（rtA181T+N236T+M204V）时，其挽救治疗方案为TDF+ETV或ETV+ADV。Lee等[25]报道了28例同时耐LAM和ADV的多重耐药患者，通过TDF+ETV联合挽救治疗，有25例检测不到血清HBV DNA，中位治疗时间为3个月，表明TDF+ETV联合对LAM+ADV双重耐药突变患者有很好疗效。Lo等[26]报道1例经LAM和ADV治疗16个月后病毒学突破换用TDF的患者，6个月后血清HBV DNA为3.39 log IU/mL，后加用ETV，继续治疗6个月后检测不到血清HBV DNA，提示当发生多重耐药时，应及时考虑联合核苷类似物共同使用。Suzuki等[27]报道了7例 ADV±LAM 基因型耐药（rtA181T±N236T，rtA181T+M204I，rtL180M+A181T+M204I+N236T）患者，TDF+LAM联合治疗1年后，6例检测不到HBV DNA。另外，Lim等[28]报道TDF单药治疗与TDF+ETV联合治疗相比并无明显差异。研究发现，192例初始ETV和/或ADV耐药患者在TDF单药治疗（95例）或TDF+ETV联合治疗（97例）48周后，在疗效方面差异无统计学意义，后续有180例患者完成了144周的TDF单药治疗，其中有79.4%（143/180）患者检测不到血清HBV DNA。本课题组也发现TDF单药或TDF+ETV联合治疗对于ADV+ETV多重耐药突变株感染患者有明显疗效，尽管检测不到血清HBV DNA（临床检测限＜100 IU/ml），但应用本课题组自主研发的敏感特异方法（专利ZL200910092331.1）仍可检测到耐药病毒持续存在及动态演变，提示延长基于TDF的抗病毒治疗很有必要，停药更须谨慎[29]。

3 TDF对ADV耐药HBV突变株的体外抑制作用

在体外实验中ADV耐药HBV对TDF的敏感性出现不同程度下降。Liu等[7]在体外对不同基因型的各种ADV耐药株进行TDF敏感性试验。结果显示，B、C和D基因型的单位点突变株（rtA181T、rtA181V或rtN236T）、D基因型的rtA181T+N236T突变株和C基因型的rtA181V+N236T突变株对TDF仍敏感，而B、C基因型的rtA181T+N236T突变株和B、D基因型的rtA181V+N236T突变株对TDF敏感性下降，同时指出这些体外实验结果与TDF在体内对不同基因型不同突变病毒感染患者的治疗效果相一致。Murakami等[8]在体外对A基因型和C基因型各种ADV耐药株进行TDF敏感性试验，两基因型中单位点突变株rtA181T对TDF的敏感性与野生株相似，单位点突变株rtN236T与野生株相比对TDF的敏感性下降，突变株rtA181T+N236T与野生株相比对TDF的敏感性明显下降。这些结果提示rtA181T+N236T变异可能是未来TDF耐药产生的基础，而预存rtA181T+N236T变异病毒可能影响TDF临床疗效。

4 TDF对ADV应答不佳患者挽救治疗期的不良反应

ADV不良反应主要表现为头痛、腹部不适、乏力、肾功能不全、乳酸酸中毒、范可尼综合征、低磷性骨病等，偶见血小板减少症、重症急性胰腺炎等[30]。孙予州等[31]检索分析了2005 年1月—2013年5月在国内公开发行的医药期刊关于ADV在国内应用所致不良反应的个案资料原始文献，发现ADV的不良反应主要集中在泌尿系统，尤其是肾小管损害，但机制尚未完全明确。Tanji等[32]研究认为ADV的肾毒性与其通过抑制线粒体DNA的复制使近端肾小管的线粒体DNA逐渐消耗殆尽有关。

研究发现在TDF Ⅲ期临床试验的48 周治疗期间，最常见的（发生率＞5%）的不良反应有：头痛（13%）、鼻咽炎（10%）、恶心（9%）、疲劳（8%）、上腹部疼痛（7%）、腰背痛（7%）、腹泻（7%）和头晕（6%）[33]。曾有关于长期应用TDF的HIV感染者骨密度减少和骨软化症的报道；但应用TDF治疗的HBV感染者，尚未明确骨密度检测的必要性[34]。TDF与ADV类似，均经肾排泄，对肾功能损伤的病例也频繁被报道。TDF相关性肾损伤有肾小管功能障碍、间质性肾炎、急性肾小管坏死、范可尼综合征等[35]。持续肾损伤可加重肾小管细胞耗损，并最终导致肾小球滤过率降低和肾衰竭。TDF的肾毒性通常在停药后改善，早期停药，肾毒性可逆。Kohler等[36-37]研究了TDF对肾毒性的作用机制，结果表明其肾毒性是通过影响肾近端小管的线粒体而发生，且其毒性与阴离子转运蛋白-1（organicanion transporter type 1,OAT1）和 4 型多重耐药蛋白（multi-drugresistant protein type 4,MRP4）有关。降低OAT1活性可防止TDF毒性，但失去MRP4可导致肾小管毒性增加。

ADV与TDF都会引起肾毒性，因此，临床须关注ADV应答不佳的患者换用TDF挽救治疗时是否会引起或加重肾损害。Manns等[38]报道了160例对ADV治疗应答不佳的患者，经过96周TDF治疗后，患者的肌酐清除率都在50 ml/min以上，认为TDF有良好的安全性和耐受性。Hou等[39]报道了497例CHB患者，其中252例初始接受TDF治疗，另外245例初始接受ADV治疗48周后换用TDF治疗，2组患者在96周后均显示安全性良好。但也有研究表明长期应用TDF存在一定的安全性问题。 Lampertico等[40]对320例对ADV治疗应答不佳的患者换用TDF治疗后进行为期4年的随访观察，其中91例患者（28%）因肾小球滤过率降低而减少或停止使用TDF，但是没有患者出现急性肾衰竭、范可尼综合征或须要血液透析的情况，并且调整药物剂量的患者也没有出现病毒载量的反弹，因此研究者认为对于ADV经治的患者须要密切监测肾小球和肾小管的功能，并根据各患者具体状况主动将TDF剂量调整为适合患者的肾毒性最小剂量。

5 小 结

对于ADV应答不佳患者临床应用TDF挽救治疗，多项研究提示无论是在ADV初治应答不佳患者还是LAM耐药的ADV应答不佳患者，TDF都具有良好的临床疗效。但目前结论尚不完全一致，有学者认为TDF也出现了应答不佳的情况。就安全性方面，大部分的研究结果表明ADV应答不佳患者换用TDF后其安全性良好，但也有研究表明长期应用TDF存在安全性问题，临床上须要密切监测肾小球和肾小管的功能，并根据各患者具体状况主动将TDF剂量调整为适合患者的肾毒性最小剂量。总之，TDF对ADV应答不佳患者的挽救治疗总体疗效和安全性较好，临床上应密切随访监测应答情况并合理处置相关不良反应。

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Progress in rescue therapy of tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B patients with suboptimal virologic response to adefovir dipivoxil

SHAO Jin-man,TANG Xiao-feng,LIU Yan*,XU Dong-ping*
Peking University 302 Clinical Medical College,100039,China

*Corresponding authors.XU Dong-ping,E-mail:xudongping302@sina.com; LIU Yan,E-mail:liuyan5360@163.com

As the common anti-HBV drug,adefovir dipivoxil (ADV) has been recommended for the rescue therapy of lamivudine-resistant and treat-naïve patients due to its less cost and no cross-resistance to lamivudine,telbivudine and entecavir.However,since ADV has a lower resistance gene barrier and lower clinical dose,patients with suboptimal virologic response to ADV accumulated during long-term antiviral treatment in clinic.Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been recommended for the rescue therapy of the patients with suboptimal virologic response to ADV.TDF shows unequal efficacy in lamivudine-experienced and ADV-naïve patients.And some studiesin vitroreported that ADV resistance mutations reduce susceptibility to TDF.Whether TDF treatment can increase or aggravate the risk of nephrotoxicity for ADV-experienced patients should be concerned in clinical practice.This review aims to summarize progresses in rescue therapy of TDF for chronic HBV-infected patients with suboptimal virologic response to ADV,which will provide help for management of drug-resistant HBV infection.

hepatitis B; tenofovir disoproxil fumarate; adefovir dipivoxil; drug resistance; antiviral therapy

R512.6

A

1007-8134(2017)06-0371-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.015

国家自然科学基金面上项目（81371852，81573676）

100039，北京大学三〇二临床医学院（邵金曼、徐东平）；100039 北京，解放军第三〇二医院全军传染病研究所/临床研究管理中心（刘妍、徐东平）；250022，山东省济南市72790部队卫生所（唐晓凤）

徐东平，E-mail:xudongping302@sina.com；刘妍，E-mail:liuyan5360@163.com

（2017-05-12收稿 2017-09-07修回）

（本文编辑 闫晶晶）