张冬梅，魏建国

·综 述·

琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌的临床病理及研究进展

张冬梅1，魏建国2

琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷型肾细胞癌是2016版肾脏肿瘤分类纳入的一种新的肾细胞癌亚型。由于国内各种专业书籍对其描述较少，且仍未被多数病理医师所认识，因此该文对该肿瘤的主要临床病理学表现、诊断及鉴别诊断、发病机制及其研究进展等方面进行简要综述。

肾肿瘤；肾细胞癌；琥珀酸脱氢酶；缺陷；基因突变；文献综述

琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)，或线粒体复合体Ⅱ是由4种亚基(SDHA、SDHB、SDHC及SDHD)组成的酶复合物，在琥珀酸转变成延胡索酸及线粒体电子传递链中发挥双重作用。此外，除了其代谢作用，SDH也是一种公认的与肿瘤发生有关的肿瘤抑制基因[1]。SDH某个亚基发生种系突变会使患者易患遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征、胃肠道间质瘤、肾细胞癌或垂体腺瘤。SDHB基因突变罹患肾细胞癌的风险为14%[2]。突变型SDH基因编码的SDH蛋白丢失的肿瘤称为SDH缺陷型[3]。SDH缺陷型肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)由Vanharanta等[4]于2004年首次提出，2012年3月国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology, ISPU)在加拿大温哥华召开了第四次共识会议，有关肾肿瘤分类中将SDH缺陷相关肾细胞肿瘤列为暂定的肾细胞癌亚型[5]。WHO(2016)肾肿瘤分类将其归入RCC的独特亚型[6]。SDH缺陷型RCC中，SDHB缺陷型RCC最常见，而SDHC、SDHD、SDHA缺陷型RCC报道较少[2]。

目前对SDH缺陷型RCC的报道较少，其中包括2篇大宗病例分析[3,7]，本文通过结合最近的研究报道，对SDH缺陷型RCC的临床病理学特点进行分析总结。

1 临床特征

SDH缺陷型RCC占所有肾细胞癌的0.05%～0.2%[8]。SDH缺陷型RCC患者发病年龄通常低于传统RCC，好发于年轻人。Williamson等[7]的研究中患者年龄22～72岁，平均40岁。而Gill等[3]的研究中患者年龄14～76岁，平均39.8岁。男性略多于女性，男女比为1.8∶1.0，绝大多数单侧肾脏发生，30%的患者表现为肿瘤多灶性或双侧肾脏发生[2]。该肿瘤呈高度遗传相关性，可有其它SDH缺陷型肿瘤的个人史或家族史，或伴发其它SDH缺陷型肿瘤。患者可表现为腹部疼痛或偶然发现腹部肿块。SDHC缺陷型RCC发病年龄比SDHB缺陷型RCC患者年龄偏大，年龄范围40～53岁，平均47岁，中位48岁，这可能与病例报道例数有限有关[9]。

2 病理特征

2.1 眼观 Williamson等[7]报道的肿瘤直径2.0～20 cm(平均4.25 cm)，肿瘤均无周围脂肪、肾血管或肾窦侵犯。而Gill等[3]报道的肿瘤直径0.7～9.0 cm，平均5.1 cm；肿瘤通常界限较清，切面灰红、灰褐色；大部分肿瘤呈实性，可伴有出血及局灶囊性变，个别病例囊性变很明显，30%病例双侧肾脏均可发生肿瘤[2]。

2.2 镜检

2.2.1 SDHB缺陷型RCC 该肿瘤与其它类型的RCC在组织学表现上有重叠，其中具有嗜酸细胞特征RCC的形态最常见。肿瘤界限较清，呈小叶结构，边缘呈推挤性，有时可见假包膜；组织结构多样，呈巢状、小管状、腺泡状或实性结构，可伴囊性变，呈微囊或巨囊；最显著的形态学特征为肿瘤细胞呈立方状或卵圆形，胞质丰富，轻度嗜酸性而不均匀，含有典型的胞质空泡或包涵体，内含嗜酸性液体或絮状物，呈空泡状或絮状/羽毛状改变，超微结构下，这些包涵体为巨大线粒体；肿瘤细胞核较一致，呈圆形，核膜光滑规则，染色质细腻，核仁不明显(类似神经内分泌肿瘤)；大部分病例细胞核为低核级(ISPU分级2级)，少部分为高核级(ISPU分级3或4级)，甚至可见肉瘤样改变。肿瘤边缘可见嵌入的肾小管或肾小球；肿瘤间质内常见肥大细胞；间质可出现纤维化、透明样变、出血及骨化，凝固性坏死罕见，仅见于极少数表现为高级别核的病例。转移性肿瘤显示细胞的不典型增生及乳头状癌结构，但可缺乏肉瘤样分化[3,7,10]。

2.2.2 SDHC及SDHD缺陷型RCC 文献报道的SDHC、SDHD缺陷型RCC多同时伴发其它肿瘤(副神经节瘤或GIST等)。肿瘤可表现为多种RCC的组织学表现，但经常显示透明细胞型RCC的形态学表现，常为低核级肿瘤，个别可表现为乳头状RCC的形态。肿瘤特征性表现为出现含有嗜酸性液体或絮状物的嗜酸性胞质包涵体[11-12]。

2.2.3 SDHA缺陷型RCC 目前报道的2例SDHA缺陷型RCC患者有相似的临床病理表现，包括无SDH相关恶性肿瘤的家族史，患者年龄较大，肿瘤显示多种组织结构，呈乳头、管状乳头、筛状结构或实性片状生长，在促结缔组织增生或硬化性的间质中浸润性生长，具有明显淋巴浆细胞浸润的集合管样结构；肿瘤细胞含有高级别核及中至大量的嗜酸性胞质；肿瘤侵袭性较高。其特征与SDHB突变型RCC类似，出现淡嗜酸性胞质包涵体，内含嗜酸性液体或絮状物，呈空泡状或絮状/羽毛状改变；肿瘤可见坏死及淋巴血管浸润[8,13]。

3 免疫表型

无论是SDHB缺陷型RCC，还是其它SDH相关基因缺陷型RCC，免疫组化均呈特征性的SDHB抗体表达缺失，呈一致性阴性，但非肿瘤组织，包括肾小管、血管内皮细胞及炎症细胞均呈阳性。当为罕见的SDHA缺陷型RCC时，SDHA和SDHB免疫组化均为阴性。需警惕部分胞质透明的RCC有时SDHB染色减弱，呈弱阳性时，而非真阴性，此时不能诊断为SDHB缺陷型RCC。其它免疫组化染色的诊断价值有限。大部分肿瘤至少局灶EMA阳性，而超过50%的病例细胞角蛋白阴性，仅极少数病例CK7阳性；PAX8、HNF1B及肾特异性cadherin通常情况下呈弥漫阳性；大部分病例CD117、RCC、CAⅨ及vimentin均阴性；肿瘤对肾特异性cadherin阳性，这与非肿瘤性肾组织远端肾单位的表达一致，表明肿瘤起源于远端肾单位或向其分化[3,7-8]。

4 诊断及鉴别诊断

截止目前，SDH缺陷型RCC的诊断主要依靠组织形态学及随后的免疫组化证实缺乏SDH蛋白表达或基因检测证实SDH亚基突变来确诊。该肿瘤主要需与以下几种肿瘤进行鉴别诊断。

4.1 肾嗜酸细胞瘤 该肿瘤由嗜酸性细胞组成，细胞呈圆形，有一致的中位核，排列呈各种形态。与嗜酸细胞瘤相比，SDH缺陷型RCC通常不出现大的圆形肿瘤细胞巢分散于透明样或水肿样间质中，退变的细胞异形性及细胞核拉长较少见。典型的胞质空泡及嗜酸性絮状包涵体有助于鉴别诊断，但应注意其它非SDH缺陷型肾肿瘤偶尔也会出现胞质空泡。明显的肿瘤内肥大细胞也是SDH缺陷型RCC的诊断线索。CD117阴性支持SDH缺陷型RCC的诊断，而嗜酸性细胞瘤通常阳性。SDHB染色阴性为SDH缺陷型RCC明确诊断。

4.2 嫌色细胞癌 尤其是嗜酸型，肿瘤通常由淡染及嗜酸性细胞组成，细胞边界清楚，具有核周空晕，细胞核不规则，有时可见双核。免疫组化有助于两者的鉴别，嫌色细胞癌肿瘤细胞通常弥漫表达CK7、CD117及肾特异性cadherin，而HNF1B呈阴性。

4.3 透明细胞型肾细胞癌 通常由透明细胞组成，组织结构多样。肿瘤细胞胞质有时明显嗜酸，并呈巢状生长，这与SDH缺陷型RCC组织学表现非常相似，CAⅨ及vimentin通常呈弥漫阳性，而SDHB染色阴性或弱阳性表达可予以鉴别。

4.4 杂合性嗜酸性细胞/嫌色细胞肾肿瘤(hybrid oncocytic/chromophobe tumor, HOCT) 该肿瘤组织学形态同时和嫌色细胞癌及嗜酸细胞瘤重叠，与嗜酸细胞瘤病及Birt-Hogg-Dube(BHD)综合征相关。肿瘤细胞表达CD117、parvabumiin、肾特异性cadherin及CK7。FLCN胚系突变有助于BHD综合征的诊断[14]。

4.5 XP11.2易位相关的RCC 该肿瘤主要由透明细胞构成乳头样结构，常伴有嗜酸性颗粒胞质的瘤细胞组成的巢状结构，但一致的嗜酸性胞质的肿瘤细胞不是其典型特点，肿瘤通常表达TFE3、cathepsinK及HMB-45，基因学检测显示Xp11.2染色体易位，导致TFE3基因融合。

5 遗传学分析

Gill等[3]对17例SDH缺陷型RCC患者进行种系SDH测序，均发现SDH种系突变，其中16例为SDHB突变，1例为SDHC突变。Williamson等[7]研究的11例SDH缺陷型RCC患者也均有SDHB基因突变。Ozluk等[8]对一例SDHA缺陷型RCC进行基因分析，发现肿瘤存在SDHA 基因单核苷酸剪切位点缺失，此外，还有NF2基因单核苷酸缺失及EGFR基因扩增。Yakirevich等[13]对1例SDHA缺陷型RCC进行基因测序，发现染色体5p15上17k bp的SDHA同型缺失。总之SDH基因任何亚基突变都会导致SDHB表达丢失，而SDHA突变导致SDHB及SDHA表达均丢失，SDHB、SDHC、SDHD突变仅显示SDHB染色丢失，而SDHA染色阳性。为何SDHB、SDHC及SDHD突变而SDHA蛋白仍稳定目前尚未十分清楚。以上结果表明这些遗传改变极有可能是体细胞改变导致的[8]。

6 治疗及预后

75%的SDH缺陷型RCC常为低级别肿瘤，瘤细胞形态温和，缺乏坏死，患者预后较好。尽管会伴肉瘤样分化或转移，但是时间较长，所以典型SDH缺陷型RCC通常仅行保留肾单位的手术。对于高级别肿瘤(形态学出现肉瘤样变、凝固性坏死或高核级)，由于转移风险较高，所以行根治性肾切除术+术后化疗[3]。虽然目前尚无化疗对于播散或转移性疾病有效与否的证据，但是鉴于肿瘤发生于模拟低氧途径，所以VEGF途径抑制剂如多靶向小分子VEGFR受体、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制剂可能是合理的治疗选择[1]。Gill等[3]对转移性病例的分析，发现转移性疾病多发生于肿瘤细胞有明显非典型、高级核、出现肉瘤样变及凝固性坏死的患者，凝固性坏死可能提示预后较差。

由于患者后期可能发生转移，因此应对患者进行长期随访。此外，由于某些SDH缺陷型RCC可能是一种系统性疾病，因此建议也对其它综合症候表现(嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、GIST、垂体腺瘤)的患者进行定期随访。由于目前SDHA、SDHC、SDHD缺陷型RCC的病例较少，因此仍需要更多的资料来分析其临床病理特点，以及与各种缺陷型RCC之间组织学、基因学及预后的差异。

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张冬梅，女，主治医师。E-mail: dongmeigy@163.com 魏建国，男，硕士，主治医师，通讯作者。E-mail: mickmouse88@163.com

时间：2017-6-20 11:18 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.015.html

R 737.11

A

1001-7399(2017)06-0663-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.015

接受日期：2017-03-29