曹宪姣 张伟

摘要：肺纤维化的发病原因复杂，其发生、发展过程涉及多种细胞信号转导通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信号通路、Smad信号通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。大量实验研究表明，干预纤维化过程中信号通路能有效延缓纤维化进程，这为临床治疗提供了好的切入点。本文对中医药干预肺纤维化细胞信号转导通路国内研究概况作一综述。

关键词：信号转导通路；肺纤维化；中医药；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.034

中图分类号：R285；R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）02-0127-05

纤维化过程是肺泡上皮细胞凋亡导致肺泡结构破坏，其产生的多种生长因子和趋化因子诱导肺成纤维细胞（FB）增生，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（MFB），后者可以特异性表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并分泌过多由糖蛋白、胶原等组成的细胞外基质（ECM），在组织和器官过度表达沉积，最后形成纤维化。FB转化为MFB是纤维化形成过程的重要一步，FB能够分泌比正常成纤维细胞更多的ECM，该过程涉及多种细胞信号转导通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信号通路、Smad信号通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。肺纤维化严重影响患者生存质量，预防和早期诊治对该病有重要意义，中医药干预信号转导通路治疗肺纤维化是临床治疗的良好切入点，值得深入研究，我国在这方面取得了一定成果，现就肺纤维化细胞信号转导通路及中医药实验研究作一概述。

1 MAPK通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）家族、p38家族、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）家族等，Ras/MAPK通路是表皮生长因子（EGF）的主要信号通路之一。ERK1/2参与调控炎性反应，对FB和ECM的增生有重要作用。JNK家族是MAPK家族的一类亚家族，是细胞对各种应激原诱导的信号进行转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。转化生长因子（TGF）-β1與受体结合后，受体磷酸化形成二聚体，受体上酪氨酸磷酸化后与Grb2的Src同源区（SH2）结合，再通过SH3与鸟苷酸交换因子（SOS）形成受体-Grb2-SOS复合物，继而活化Ras蛋白，最终活化MAPK通路[1]。白细胞介素（IL）-1β能够激活p38 MAPK信号通路，增加肺成纤维细胞细胞粘附分子-1（ICAM-1）的表达[2]，而IL-10能抑制该过程从而抑制IL-1β对肺成纤维细胞ICAM-1表达的刺激[3]。

张彩霞[4]发现经博来霉素处理的大鼠肺组织α-SMA和p-JNK蛋白表达明显升高。曹凤菊等[5]对纤维化小鼠肺组织中caspase-3和p-JNK蛋白表达进行研究得出，纤维化后期二者表达含量均显著增加，证明JNK信号转导通路被激活，其参与肺纤维化细胞凋亡过程。

研究表明，肺纤维化模型组肺组织TGF-β1 mRNA含量较对照组升高，低、高剂量白藜芦醇组小鼠肺组织TGF-β1 mRNA和ERK1/2 mRNA含量均较肺纤维化模型组降低[6]。另外，槲皮素能够降低SiO2诱导的大鼠肺纤维化组织中细胞因子TGF-β1、肿瘤坏死因子（TNF）-α磷酸化P38MAPK表达水平[7]。经TGF-β1刺激的人胚肺成纤维细胞（HFL-Ⅰ）细胞增殖较明显，经枇杷叶三萜酸（TAL）处理的HFL-Ⅰ生长抑制率随着TAL浓度的增加而增大，p-ERK、p-JNK、p-P38蛋白含量表达较对照组明显上升[8]。陈小囡等[9]对博来霉素诱导的纤维化肺组织中ERK1水平进行测定后发现红豆杉活性成分巴卡亭Ⅲ能够降低纤维化肺组织中ERK1的表达水平。李水芹[10]发现补阳还五汤能够抑制TGF-β1、Smad3和ERK1/2的表达，提示补阳还五汤可以抑制TGF-β1/Smad/ERK1/2信号通路来发挥抗纤维化的作用。

2 JAK-STAT信号通路

蛋白酪氨酸激酶JAK通过使受体自身和胞内底物磷酸化将信号内传，JAK的底物是信号转导子和转录活化子（STAT），二者构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路之一。细胞因子通过受体激活JAK，后者使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚体进入细胞核，通过调控基因进而改变靶细胞的增殖。另外，EGF、血小板衍生生长因子（PDGF）受体和MAPK均能够磷酸化STATs。IL-27、IL-13、IL-6、干扰素β、干扰素γ、TGF-β等均参与激活JAK-STAT信号转导通路[11]。

李龙等[12]检测特发性肺纤维化（IPF）患者肺组织中表皮生长因子受体（EGFR）和STAT1、细胞外调节蛋白酶（ERK1/2）水平得出，IPF组EGFR和STAT1呈高水平表达。研究表明，加入重组人结缔组织生长因子（CTGF）的HFL-Ⅰ中α-SMA、磷酸化蛋白（p-STAT3）和总蛋白STAT3水平均有明显提高，JAK-STAT特异性抑制剂AG490处理后上述物质表达水平明显受到抑制[13]。

陈媛媛等[14]采用丹参联合川芎嗪处理纤维化小鼠，肺组织中JAK1、STAT1、ICAM-1水平比单纯博来霉素组显著降低，说明肺纤维化的形成有JAK/ STAT通路的活化，丹参联合川芎嗪能有效抑制该通路，从而延缓肺纤维化的进展。宋康等[15]用虎杖处理早期纤维化肺组织，其中STAT1含量较模型组明显下降，而对中晚期肺纤维化组织中STAT1的含量改变不明显。另有研究表明，经苦参碱处理后肺组织中纤维化小鼠肺组织中JAK、STAT1、STAT3含量明显下降[16]。

3 Smad信号通路

Smad通路是TGF-β激活的信号通路之一，TGF-β1先与TβRⅡ形成二聚体复合物，然后与TβRⅠ形成四聚体，TβRⅡ被激活后将TβRⅠ磷酸化，后者磷酸化Smad2/3，然后磷酸化的Smad2/3与Smad4形成转录复合物三聚体，其进入细胞核内与Smad结合元件结合，最终调控细胞EMC的表达。Smad7属于TGF-β1信号转导通路中的抑制性负调蛋白，能够抑制该通路的信号传递，在TGF-β的作用下Smad7与受体激活型Smad（R-Smad）蛋白竞争并与活化的BMP和TGF-β受体结合，并通过Smurf泛素连接酶使TGF-β受体泛素化，最后由核中移向胞质[17]。放射性肺纤维化是胸部肿瘤放疗后常见的并发症，一定剂量的γ射线能够促进大鼠肺成纤维细胞中Smad3与Smad4的表达。

黄振杰等[18]通过用TGF-β1诱导A549上皮细胞-间质细胞转化（EMT）发现，该过程Smad2/3、Smad1蛋白均高表达，说明EMT是肺间质纤维化的直接原因，而Smad2/3、Smad1信号转导通路参与纤维化的形成。

秦静等[19]将博来霉素诱导的纤维化小鼠腹腔内注射丹参素后发现较对照组Smad7 mRNA明显增多，而α-SMA、TGF-β1、Smad3含量明显减少。有研究表明，博来霉素诱导的大鼠肺组织中Smad2/3呈高水平表达，经三七总皂苷处理后的肺组织纤维化程度轻于肺纤维化模型组，Smad2/3和TGF-β1表达亦低于肺纤维化模型组[20]。李玉花等[21]发现采用中、低剂量大黄素处理的肺纤维化小鼠肺组织中TGF-β1及Smad3表达较肺纤维化模型组和强的松组水平降低，而Smad7表达水平明显升高，说明适当剂量大黄素能够通过抑制TGF-β1介导的smad3/7信号通路来减轻小鼠肺纤维化程度。冀红等[22]研究发现，活血化瘀方（黄芪30 g，川芎20 g，丹参20 g，当归20 g，红景天15 g，浙贝母10 g，甘草5 g）能够降低TGF-β对p-Smad2/3信号通路的糖基化修饰水平，从而减少Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原纤维和FN的表达。

4 PI3K-Akt通路

胰岛素样生长因子（IGF）与胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）结合可激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路来传递细胞信号。IGF-1R、CTGF、TGF-β1可與相应受体结合，一方面促进肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白的合成，促进细胞增殖，另一方面增加肺成纤维细胞的抗凋亡能力[23]。PI3K/Akt通路的激活能够促进肺成纤维细胞的增殖和ECM的沉积。特发性肺纤维化患者PI3K/Akt通路异常活化，进而促进成纤维细胞增殖。于明哲[24]发现经TGF-β1刺激的人胚肺成纤维细胞（MRC-5）中TRPM7 mRNA和蛋白表达含量明显高于正常组，且p-Akt蛋白表达明显增高，经PI3K抑制剂LY294002处理后p-Akt蛋白明显下降，MRC-5的增殖明显受到抑制。运用TRPM7非特异性阻断剂Gd3+或2-APB下调TRPM7的表达后，α-SMA及Collagen的表达亦显著降低。

磷酸酶张力蛋白同源物酶（PTEN）基因是新发现的重要抑癌基因，该基因能够使PIP3去磷酸化为PIP2从而抑制PI3K/Akt信号通路的传导[25]，另外，该基因能够抑制MAPK/ERK通路、黏着斑激酶（FAK）通路参与肺纤维化的形成过程。罗玲等[26]测定了矽肺模型组大鼠肺组织PDGF、Akt、p-Akt、c-myc以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的表达水平后得出，与对照组比较，矽肺模型组上述蛋白表达均增加，证明PDGF介导的PI3K-Akt转导通路的激活参与肺组织间质细胞胶原蛋白的合成及矽肺纤维化的形成过程。彭海兵等[27]运用高浓度槲皮素处理二氧化硅（SiO2）所致人胚肺成纤维细胞（HELF）后，肺组织中磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）及α-SMA水平较单纯肺纤维化组显著降低。

5 NF-κB通路

NF-κB通路广泛存在于细胞内，与机体的组织损伤和应激、细胞分化和凋亡、机体的防御反应等均有关系。静止状态下NF-κB与NF-κB抑制蛋白（IκB）结合呈无活性状态，当受体被激活后将IκB激酶（IKK）磷酸化，后者使NF-κB和IκB解离即NF-κB活化，活化后的NF-κB进入细胞核，对基因的转录进行调控。受体包括TNF受体、IL-1受体等。TNF-α mRNA最主要在肺间质巨噬细胞和肺泡中表达，肺发生纤维化后TNF-α主要由巨噬细胞分泌。TNF-α一方面促进MFB分泌大量胶原，与纤维结合素（FN）共同作用促成肺泡炎，且不断诱导肺泡上皮细胞坏死和再生，另一方面活化NF-κB信号通路，活化的NF-κB反之促进TNF-α的生成，共同参与肺纤维化的形成[28]。

延光海等[29]检测到博来霉素诱导肺纤维化中NF-κB p65蛋白的高表达，运用Pyrin重组蛋白能够阻断肺纤维化中NF-κB通路。周妍等[30]发现模型组NF-κB、IκB-α蛋白含量较对照组明显增加，经NF-κB反义寡核苷酸干预后的小鼠肺组织中二者含量较模型组减少。

研究表明，白藜芦醇联合厄贝沙坦组较单纯白藜芦醇组和厄贝沙坦组更能够降低肺纤维化小鼠肺组织中NF-κB和TGF-β1的表达水平[31]。雷素英等[32]发现较博来霉素诱导的纤维化模型组相比，姜黄素能够降低肺组织中NF-κB p65含量，升高IκBα的含量。李寅等[33]应用柴胡渗湿汤能够降低放射性肺纤维化模型小鼠肺组织中TGF-β1及NF-κB的表达水平。谢汝佳等[34]发现经丹芍化纤方处理肺纤维化小鼠肺组织后其中NF-κB、丙二醛（MDA）含量较肺纤维化模型组显著降低，超氧化歧化物酶（SOD）活性显著回升，表明丹芍化纤方能延缓纤维化的进展，其干预机制与NF-κB通路的抑制有关。袁晓梅等[35]发现经博来霉素处理的肺纤维化模型组小鼠肺组织中NF-κB、胶原蛋白Ⅲ表达明显高于对照组，同时经苦参碱处理的纤维化肺组织中上述物质较模型组减少，说明苦参碱可能通过抑制NF-κB通路来减少胶原蛋白Ⅲ的表达从而减轻肺纤维化程度。

6 其他通路

6.1 Fas/FasL通路

死亡因子Fas（APO-1，CD95）及其配体FasL（Fas ligand，CD95L）的相互作用能夠介导肺泡上皮细胞细胞的凋亡，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）/神经生长因子受体（NGFR）超家族。Fas通过不同的途径诱导细胞凋亡，一是Fas与FasL结合后胞内死亡结构域（DD）与caspase-8形成死亡诱导复合物（DISC），casepase活化后激发下游一系列casepase级联反应，最后激活casepase-3引起细胞凋亡或通过改变线粒体通透性来诱导凋亡行为，二是胞内未形成足量DISC，通过其他途径改变线粒体途径，最后可能是Fas与FasL结合体通过激活相关蛋白激酶来诱导凋亡信号转导。

孙晓芳等[36]发现与模型组相比，三七总皂苷对气道上皮的凋亡及Fas/FasL的表达有明显的抑制作用。徐厚军等[37]用大豆皂苷处理过矽肺纤维化模型组小鼠肺组织后，血清SOD水平显著升高，MDA水平显著降低，而SiO2和Fas蛋白含量较对照组显著升高，说明Fas/FasL参与矽肺纤维化发生过程，大豆皂苷能够通过抗氧化来延缓矽肺纤维化过程。

6.2 Wnt信号通路

Wnt信号转导通路主要分为2类：经典和非经典Wnt信号转导通路。经典Wnt信号转导途径即Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）转导途径，胞外Wnt蛋白与胞膜七次跨膜螺旋受体卷曲蛋白（frizzled，Frz）的胞外区域结合，同时在低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）的协同下募集并激活散乱蛋白（Dsh），从而抑制β-catenin的磷酸化，使过多的β-catenin向核内转移，最终改变细胞的生物学行为[38]。非经典Wnt通路包括钙调蛋白激酶Ⅱ（calmodulin kinase Ⅱ）和蛋白激酶C（protein kinase C）介导的Wnt/Ca2+通路和JNK介导的Wnt/JNK通路。

研究表明，高浓度Wnt蛋白干预人胚肺成纤维细胞能够明显促进其增殖，用Wnt1蛋白和β-catenin质粒干预A549细胞，细胞α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白、波动蛋白的mRNA表达均增加[39]。冯涛[40]通过PCR分析得出，经TGFβ1处理的人胚肺成纤维细胞-90（IMR-90）高度表达MicroRNA-29（MiR-29），TGF-β1通过抑制MiR-29来激活Wnt/β-catenin信号通路从而促进IMR-90的生长。

6.3 Rho/Rock信号通路

Rho/Rock信号通路转导信号机制为：受体与G蛋白偶联受体结合，激活Rho蛋白，激活的Rho蛋白使Rho GTP酶与GTP结合，从而激活下游的效应分子如Rho GTP激酶、PKA等，从而使肌球蛋白轻链磷酸化，形成内皮细胞微间隙[41]，如此调节使纤维母细胞中细胞骨架的断裂，最终导致纤维化。Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rock）是Rho的效应分子，能够向下传递磷酸化信号。

研究表明，肺成纤维细胞在TGF-β1的刺激下p-RhoA、Rock、磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶亚基（p-MBS）、α-SMA、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达均较对照组明显升高，在Rock信号通路阻滞剂Y-27632的干预下，上述信号分子表达均明显下降[42]。张丽娟等[43]发现，PDGF/Rock通路参与矽肺纤维化形成过程，矽肺模型组大鼠肺组织α-SMA、PDGFR-β、phospho-PDGFR-β、Rock、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白表达均明显升高。

7 小结

肺纤维化的形成涉及多种信号转导通路，运用小分子抑制剂或激动剂来干预纤维化过程，能够达到延缓甚至治愈疾病的目的。如美国食品药品监督管理局2014年批准的纤维化抑制剂吡非尼酮（Esbriet）和多蛋白激酶抑制剂尼达尼布（Nintedanib，Qfev）均通过影响信号转导途径来延缓或逆转纤维化过程。肺纤维化属中医学“肺痿”范畴，中医药在延缓纤维化的进展、提高患者生存质量方面取得了显著成效。大量实验研究证实，中医药能够通过影响各信号转导通路达到延缓肺纤维化的目的，运用中医药干预肺纤维化信号通路具有很高的临床研究价值。

参考文献：

[1] 冯莉，王献华.转化生长因子-β1介导的ERK/MAPK信号通路与肺纤维化[J].中国煤炭工业医学杂志，2008，11（10）：1621-1623.

[2] 李雪.p38MAPK通路对IL-1β刺激肺成纤维细胞表达ICAM-1的影响[D].石家庄：河北医科大学，2013.

[3] 鲍一.IL-10通过P38 MAPK信号通路介导IL-1β对肺成纤维细胞ICAM-1的表达[D].石家庄：河北医科大学，2014.

[4] 张彩霞.JNK信号通路对肺纤维化大鼠成纤维细胞表型的影响[D].太原：山西医科大学，2012.

[5] 曹凤菊，刘学军，钟剑克.JNK信号通路通过介导细胞凋亡对肺纤维化的调控作用[J].中国药物与临床，2012，12（3）：300-302.

[6] 李婉霜.白藜芦醇对大鼠肺纤维化TGFβ1、ERK1/2表达的影响[D].长沙：南华大学，2012.

[7] 彭海兵，曹福源，王建行，等.槲皮素对硅肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1、磷酸化P38MAPK表达及血清TNF-α水平的影响[J].郑州大学学报（医学版），2014，49（5）：711-715.

[8] 杨雅茹.枇杷叶三萜酸对肺纤维化大鼠防治作用机制研究[D].合肥：安徽医科大学，2011.

[9] 陈小囡，田菊霞，陈河，等.红豆杉活性成分巴卡亭Ⅲ对大鼠肺纤维化的干预作用[J].浙江中医杂志，2009，44（3）：192-193.

[10] 李水芹.补阳还五汤大鼠含药血清对肺成纤维细胞TGF-β1/Smad/ ERK信号通路调控研宄[D].成都：成都中医药大学，2014.

[11] 李昌波，董昭興，张涛.IL-27在肺纤维化进程中的作用及机制研究[J].医学综述，2014，20（11）：1929-1931.

[12] 李龙，杨兰生，李慧，等.EGFR/STAT信号通路相关蛋白在特发性肺纤维化中的表达及临床意义[J].西安交通大学学报（医学版），2013，34（4）：500-502，553.

[13] 黄晓燕，廉姜芳，金丽华，等.JAK-STAT通路参与CTGF诱导人胚肺成纤维细胞转分化的研究[J].医学研究杂志，2012，41（8）：88-91.

[14] 陈媛媛，郭芳，王文军，等.丹参联合川芎嗪对肺纤维化大鼠肺组织JAK1、STAT1、ICAM-1表达的影响[J].泸州医学院学报，2012，35（1）：6-13.

[15] 宋康，夏永良，金晓莹，等.虎杖对肺纤维化大鼠信号转导与转录活化子1表达的影响[J].中国中医药科技，2009，16（5）：367-369.

[16] 马秀琴，陈如华，刘秀芳，等.苦参碱对肺间质纤维化JAKs/STATs通路的影响[J].中国医院药学杂志，2014，34（8）：629-633.

[17] 褚燕，谭明旗.转化生长因子-β及其Smad信号转导通路在肺纤维化中的作用[J].中国医药指南，2013，11（3）：52-53.

[18] 黄振杰，郑金旭，汤艳，等.肺泡上皮细胞间质转化及其信号转导途径在肺纤维化中的作用[J].临床肺科杂志，2011，16（6）：823-826.

[19] 秦静，赵铭山，李君.丹参素干预对肺纤维化大鼠TGF-β1/Smads信号通路的影响[J].中国病理生理杂志，2013，29（5）：937-940，946.

[20] 杨梁梓，吕路艳，张济周，等.三七总皂苷对肺纤维化大鼠的Smad2/3表达的影响[J].云南中医中药杂志，2011，32（5）：65-66.

[21] 李玉花，徐先荣，潘庆，等.大黄素对肺纤维化大鼠TGF-B1及smad3/7信号通路的影响[J].中华中医药学刊，2010，28（2）：346-347.

[22] 冀红，贺环宇，沈云，等.探讨活血化瘀方剂对肺间质纤维化TGF-β/ Smad2/3信号转导通路糖基化修饰的影响[J].中华中医药杂志，2014， 29（3）：727-731.

[23] 周华仕，鞠莉，贾振宇，等.PI3K/Akt细胞信号转导通路与肺纤维化[J].工业卫生与职业病，2011，37（3）：183-186.

[24] 于明哲.TRPM7对人胚肺成纤维细胞增殖及分化的调控机制研究[D].合肥：安徽医科大学，2013.

[25] 刘青，何振华，张秀峰.PTEN基因调控信号通路与肺纤维化研究进展[J].现代医药卫生，2014，30（5）：690-693.

[26] 罗玲，杨奕，徐洪，等.血小板源性生长因子介导的Akt/c-myc信号转导途径在矽肺纤维化形成中的作用[J].华北煤炭医学院学报，2011， 13（3）：297-299.

[27] 彭海兵，刘燕，田景瑞，等.槲皮素对人胚肺成纤维细胞分化过程中PI3K/Akt信号通路影响[J].中国职业医学，2014，41（3）：286-289.

[28] 田莉，王献华，马小兵，等.TNF-α介导的NF-κB信号通路在肺纤维化中的作用[J].现代预防医学，2011，38（2）：361-365.

[29] 延光海，齐鹏，祝家彬，等.Pyrin重组蛋白对小鼠肺纤维化NF-κB信号通路的作用[J].延边大学医学学报，2014，37（4）：239-241.

[30] 周妍，高媛，张晓晔，等.NF-κB反义寡核苷酸对博莱霉素致小鼠肺纤维化病理过程中NF-κB/IκB的影响[J].中国现代医学杂志，2014， 24（5）：1-7.

[31] 李迎春，江星，符凤英，等.白藜芦醇联合厄贝沙坦对大鼠肺纤维化及 TGF-β1、NF-κB的影响[J].临床和实验医学杂志，2015，14（2）：83-86.

[32] 雷素英，李银生，周刚，等.姜黄素对肺纤维化大鼠肺组织NF-κB和IκBα表达的影响[J].疑难病杂志，2011，9（11）：828-830.

[33] 李寅，胡海波，毛峪泉，等.柴胡渗湿汤对肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1、NF-κB影响的研究[J].世界中西医结合杂志，2014，9（1）：37-39.

[34] 谢汝佳，韩冰，何小飞，等.丹芍化纤方对大鼠肺纤维化NF-κB与氧化应激的影响[J].北京中医药大学学报，2011，34（7）：471-474.

[35] 袁晓梅，孙浩杰，苗润红，等.苦参碱对肺纤维化大鼠核转录因子-κB及胶原蛋白Ⅲ的影响[J].新乡医学院学报，2009，26（4）：327-330.

[36] 孙晓芳，段裴，牛建昭.三七总皂苷对肺纤维化小鼠肺组织Fas/FasL表达的影响[J].时珍国医国药，2013，24（1）：95-96.

[37] 徐厚君，王志强，苏宇，等.大豆皂苷对肺纤维化大鼠肺组织细胞Fas/ FasL系统表达的影响[J].现代预防医学，2010，37（8）：1525-1527.

[38] 祝艳，冯华松.Wnt/β-catenin信号转导通路与肺纤维化的关系[J].解放军医学院报，2015，36（10）：1045-1047.

[39] 宋萍.Wnt/β-catenin信号通路在肺纤维化形成中的机制研究[D].南京：江苏大学，2014.

[40] 冯涛.TGFβ1调控Wnt/β-Catenin通路影响肺成纤维细胞MiR-29的表达[D].长沙：中南大学，2014.

[41] 田高润.Rho/Rock信号转导通路在小鼠肺纤维化模型中的作用及干预研究[D].南京：江苏大学，2010.

[42] 马文东，袁媛，杨奕，等.TGF-β1介导的RhoA/ROCK通路在大鼠肺肌成纤维细胞分化中的调节作用[J].中国病理生理杂志，2013，29（10）：1758-1763.

[43] 张丽娟，李倩，徐洪，等.PDGF/ROCK通路在AcSDKP抑制大鼠矽肺纤维化形成中的作用[J].吉林大学学报（医学版），2015，41（3）：496-500.

（收稿日期：2016-02-27）

（修回日期：2016-03-18；编辑：向宇雁）