郭峰，王晓忠，马燕，王晓波，庄小芳，乐永红，王燕

新疆维吾尔自治区中医医院肝病科，新疆 乌鲁木齐 830000

论著·中医药信息学

基于复杂网络的曾斌芳治疗慢性乙型肝炎用药规律研究

郭峰，王晓忠，马燕，王晓波，庄小芳，乐永红，王燕

新疆维吾尔自治区中医医院肝病科，新疆 乌鲁木齐 830000

目的分析曾斌芳教授治疗慢性乙型肝炎（CHB）用药规律，为临床提供借鉴。方法收集曾斌芳教授2014年1月－2015年12月于新疆维吾尔自治区中医医院肝病科门诊和住院治疗的CHB病历。采用复杂网络及点式互信息法等数据挖掘方法，对纳入病历的证候、症状、治法和用药，以及相互间关联进行分析。结果收集病例132例，共计277诊次、277首处方。高频症状依次为倦怠乏力、腹胀、胁痛、双下肢水肿等；高频证候依次为肝郁脾虚、湿热内蕴、肝胆湿热、肝郁气滞、气滞血瘀等，其中肝郁脾虚证最为常见，达126诊次（45.5％）；常见治法依次为和血柔肝健脾、清利湿热、滋养肝肾、理气活血、活血运脾等。采用点式互信息法具体分析CHB肝郁脾虚证的“证-症-治-药”关系，结果表明，其辨证要点为倦怠乏力、口干、右胁肋隐痛、纳呆、腹胀，以和血柔肝健脾为主要治法，常用药物为柴胡、党参、黄芩、当归、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黄、香附等；复杂网络分析结果表明，CHB肝郁脾虚证核心处方为小柴胡汤合四物汤。结论曾斌芳教授治疗CHB注重整体观念及脏腑传变，用药以和血柔肝、疏肝健脾为主，配以滋阴软坚散结、清热解毒利湿之品。

慢性乙型肝炎；名医经验；数据挖掘；用药规律

曾斌芳为主任医师、教授、医学博士、博士研究生导师，现任新疆医科大学中医学院副院长、新疆维吾尔自治区中医药研究院中西医结合肝病研究室主任，为第二批全国名老中医药专家刘继祖教授的学术继承人、第五批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，具有丰富的临床和药物研究经验，对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的诊治有独到见解。本研究运用临床科研信息一体化技术平台[1]，将曾斌芳教授治疗CHB的信息数据化、结构化，建立医案数据库，采用复杂网络分析系统和点式互信息法，对其辨证、用药等隐性知识进行挖掘，揭示曾斌芳教授临床思维模式、诊疗规律，形成CHB的辨证方案和核心处方。

1 资料和方法

1.1 数据来源

病例数据来源于2014年1月－2015年12月曾斌芳教授诊治的新疆维吾尔自治区中医医院肝病科门诊和住院的CHB患者，共132例、277诊次。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①CHB的诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南2010版》[2]，中医诊断标准符合《中药新药临床指导原则（试行）》[3]；②采用中草药治疗，患者年龄、性别、发病时间、合并用药不限。③同意参加该项研究。排除标准：①合并丙型肝炎病毒或其他病毒性肝炎者；②经确诊由其他原因引起的慢性肝病包括脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、淤胆型肝炎等；③在入选阶段，患有肝衰竭和肝细胞癌，或者任何一种恶性肿瘤的患者；④酗酒和吸毒史；⑤妊娠及哺乳期患者。

1.3 数据采集

①一般信息：患者基本信息包括姓名、出生年月、性别、民族、职业、婚姻状况等；②病史：主诉、现病史、刻下症；③诊断：中医疾病诊断、中医证候诊断及西医诊断，并记录修正诊断和补充诊断；④辨证要点和体会；⑤治疗原则和治疗方法；⑥中药处方：方名、药名、剂量、给药方式及特殊用法等。

1.4 数据规范与录入

按照2002版《中药新药临床指导原则》[3]规范证候、症状名称，按照全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》[4]规范药物名称。将规范后的数据录入临床科研信息一体化系统，建立相应数据库，分析数据挖掘计划和内容，并进行数据集成、预处理、规则处理等。

1.5 数据分析

1.5.1 复杂网络分析方法 通过计算复杂网络的节点度及度分布、平均距离、集聚系数等基本特征度量以及其他的特征度量如介数、度相关、节点相似度等，并与已知的随机网络、小世界网络、无尺度网络的特征进行比较，分析中药处方药物配伍网络的核心药物、药物配伍和用药加减规律[5]。

1.5.2 点式互信息法 建立相关因素如症状、药物、人口统计学指标和基线理化指标等与疗效指标的对应关系数据，即计算相关因素与疗效指标的二元频度关系，然后计算简化点式互信息。基于互信息数值排序确定某疗效指标的相关影响因素。将“证-症-治-药”作为事件，分析之间的相关性，以期发现临床要素间内在的规律[6]。

2 结果

收集CHB病例132例、共277诊次，其中男性78例、女性54例，平均年龄（43.3±9.3）岁。涉及277首处方，121味药物。

2.1 高频症状

共涉及56个症状，高频症状依次为倦怠乏力、腹胀、胁痛、双下肢水肿等。

2.2 高频证候

共涉及13个证候，前5位依次为肝郁脾虚证、

3 讨论

“证-症”相关度即指证候的辨治要点。本研究结果表明，曾斌芳教授治疗CHB辨证要点为倦怠乏力、腹胀、胁痛、双下肢水肿等。CHB肝郁脾虚证辨证要点为倦怠乏力、口干、右胁肋隐痛、纳呆、腹胀等。曾斌芳教授在辨证中重视“肝病传脾”的核心环节。肝者，罢极之本，肝木旺则乘脾土，脾主四肢，脾虚则清阳不达四末，故倦怠乏力；脾失升清，津液不能上承，故口干；肝脉布胁肋，肝郁气滞、不通则痛，故右胁肋隐痛；肝气郁滞，木不疏土，脾失健运，湿邪内生，气滞水湿蕴阻中焦，故腹胀；肝胃不和，胃失和降，故纳呆。

曾斌芳教授治疗CHB常用方法为和血柔肝健脾、清利湿热、滋养肝肾、理气活血、活血运脾等。治疗CHB肝郁脾虚证常用药物为柴胡、党参、黄芩、当归、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黄、香附等，其药物组成以小柴胡汤合四物汤为基础方；归经以脾经、肺经、肝经为主。肝苦急，急食甘以缓之；肝欲散，急食辛以散之，以辛补之，以酸泻之。曾斌芳教授基于“治未病”思想，以甘味药（党参、炙甘草、生姜、大枣、炙黄芪等）补中实脾、缓肝之急，防“肝病传脾”之变；“肝欲散，急食辛以散之，以辛补之”为治则，以辛味药（柴胡、陈皮、香附、郁金等）行气和血；《临证指南医案》概括肝的特性：“体阴用阳，其性刚，主动主升。”《类证治裁》：“肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和。”以当归、赤芍、丹参、生地黄养血柔肝；以苦味之药（黄芩、茵陈、白花蛇舌草等）清热解毒利湿；以咸味之药（龟甲、鳖甲等）滋阴补肾、滋水涵木。风淫于内，治以辛凉，佐以苦辛，以甘缓之，以辛散之。

《难经》载：“见肝之病，则知肝当传之于脾。”《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾。”肝郁气滞，疏泄失常，肝木旺则乘脾土，脾失健运，气滞湿阻蕴，阻肝络，或脾虚湿浊内生，蕴而化热，湿热蕴阻，发为肝著；CHB以肝郁脾虚、湿热内蕴为主证，治以和血疏肝健脾、清热利湿；进一步发展至肝硬化代偿期（肝纤维化）是在肝郁脾虚的基础上，肝失疏泄，气机郁滞，脾失健运，水湿蕴阻，气滞湿阻蕴阻肝络，致血运不畅、血络不和而发为积聚，其中血络不和是关键的病理因素，治以调和肝脾、和血通络；而肝硬化失代偿期在肝肾阴虚、脾虚的基础上，多伴有气滞湿阻、瘀滞蕴结，治以滋养肝肾、活血运脾。由于纳入病例数量有限可能导致抽样偏倚，而在肝著、积聚、鼓胀的每一阶段，“肝郁脾虚、血络不和”均为病机核心，因此，在CHB治疗过程中始终以“和血柔肝、疏肝健脾”为法则。

本研究数据分析后进行专家访谈，得到曾斌芳教授的认可，“人机结合”分析结果基本一致。曾斌芳教授指出由于研究入组病例分层不均且已假定为治疗有效病例，故存在一定局限性。因此，我们将在后续研究中进行分层及治疗前后对比分析。

[1] 刘保延.真实世界的中医临床科研范式[J].中医杂志,2013,54(6)：451-455.

[2] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1)：13-24.

[3] 郑莜萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：4.

[4] 陈蔚文.中药学[M].北京：人民卫生出版社,2012：7.

[5] 李瀛,隋毅.基于复杂网络的《伤寒论》六经病证用药规律研究[J].中国中医药信息杂志,2016,23(8)：37-41.

[6] REINHOLZ M, RUZICKA T, SCHAUBER J．Cathelicidin LL-37：an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease[J]. Ann Dermatol,2012,24(2)：126-135．

Study on Medication Rules of Professor ZENG Bin-fang’s Treatment for Chronic Hepatitis B Based on Complex Network Analysis Method

GUO Feng, WANG Xiao-zhong, MA Yan, WANG Xiao-bo,ZHUANG Xiao-fang, YUE Yong-hong, WANG Yan
(Department of Hepatology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830000, China)

ObjectiveTo analyze the medication rules of Professor ZENG Bin-fang’s treatment for chronic hepatitis B (CHB); To provide references for clinic.MethodsResearch data came from patients with CHB in outpatient and hospitalization in Department of Hepatology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region. In this study,data mining methods, such as complex network analysis and dot-mode mutual information, were utilized to conduct analysis on the syndromes, symptoms, treatment and medication of included patients, as well as the mutual relations.ResultsThe study collected clinical data of 132 patients with CHB, who accepted 277 times of examination，and 277 prescriptions were included. High-frequency symptoms included: burnout and weakness, abdominal distension, hypochondriac pain, and lower limb edema; Common syndromes included: stagnation of liver qi and spleen deficiency, retention of damp-heat in the interior, liver and gallbladder damp-heat, liver qi stagnation, and qi-stagnation and blood stasis, etc., successively, including 126 times of examination and accounting for 45.5％ of all cases. Common therapeutic methods involved in soothing liver and strengthening spleen, eliminating dampness and heat, nourishing liver and kidney, regulating vital energy and promoting blood flow and activating blood and activating spleen, successively. Dot-mode mutual information analysissyndrome-symptom relation: the differentiation point of stagnation of liver qi and spleen deficiency included burnout and weakness, thirst,dull pain of right lateral thorax, anorexia, and abdominal distension; syndrome-therapy relation: stagnation of liver qi and spleen deficiency contained the main therapeutic method of nourishing liver and strengthening spleen; syndrome-medicine relation: Bupleuri Radix, Codonopsis Radix, Scutellariae Radix, Angelicae Sinensis Radix, Paeoniae Radix Rubra,Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle, Pinellinae Rhizoma Praeparata, raw Rehmanniae Radix, and Cyperi Rhizome. Analysis of complex network analysis showed that the core formula for stagnation of liver qi and spleen deficiency was Xiaochaihu Decoction and Siwu Decoction.ConclusionThe treatment thinking of Professor ZENG Bin-fang for CHB pays attention to entire concept, attaches importance to Zang-fu transmission, regards “nourishing liver, soothing liver and strengthening spleen” as the therapeutic principle, together with nourishing yin, softening and resolving hard mass, clearing heat-toxin and eliminating dampness.

chronic hepatitis B; experience of famous doctors; data mining; medication rules

R2-05；R259.126.2

A

1005-5304(2017)02-0094-04

2016-02-06）

（

2016-03-12；编辑：向宇雁）

新疆维吾尔自治区中医民族医药科技人才培养计划项目（2016-03-15）

王燕，E-mail：112200141@qq.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.024