宋爱心 郭娜 粟斌 吴昊

100069 北京，首都医科大学附属北京佑安医院感染中心

·综述·

老年HIV感染者免疫功能障碍和B淋巴细胞异常的研究进展

宋爱心 郭娜 粟斌 吴昊

100069 北京，首都医科大学附属北京佑安医院感染中心

免疫衰老是指随着年龄的增加，在由基因控制的免疫系统循序渐进地发生自然退化的过程中，免疫功能逐步发生减退与紊乱，主要表现为免疫识别和免疫应答能力的减弱，以及免疫功能的紊乱。在HIV感染者与人体衰老中也会发生不同程度的免疫功能障碍及免疫衰老。HIV感染所引起的免疫系统慢性持续的激活，造成免疫细胞亚群(包括B淋巴细胞)的异常及其功能的耗竭，增加了宿主二次感染和机会性感染的易感性。近年来，随着HIV感染者和AIDS患者的老龄化趋势的加快，老年人已成为HIV感染的高危人群。因此，深入了解HIV感染过程中，老年与青年HIV感染者免疫系统的变化，B淋巴细胞异常在HIV致病中的机制，探索更为有效的老年HIV/AIDS的防治措施，具有重要的现实和临床意义。

尽管艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已成为慢性疾病，但随着全球人口老龄化速度的加快，人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染者和AIDS患者的老龄化趋势也随之加快。感染者年龄超过50岁即定义为老年HIV感染者，年龄大于50岁的人群是增长最快的HIV感染群体之一。这可能是由于随着抗逆转录病毒治疗(ART)药物的大力研发，患者寿命的延长，以及HIV筛查的针对性更为广泛，导致所发现的老年HIV感染者日渐增多。此外，这一年龄组的群体很少实行安全性行为，且其生殖道和免疫系统处于生命晚期的变化状态，也可能会增加老年人HIV感染的易感性[1]，造成老年人发生HIV感染事件比例越来越高。据联合国艾滋病规划署统计，目前全球约有超过420万老年HIV感染者，约占全部HIV感染者的10%，而且平均年龄还在继续增加[2]。在西方一些高收入发达国家，老年HIV感染者超过HIV感染人数的50%，同时我国老年感染者的报告人数也在逐年上升。由于老年人经常不被视为处于HIV感染的风险中，因此进行主动测试的可能性并不大，这也增加了机会感染和传染给他人的风险，使这一严重的社会公共问题变得更为严重。此外，老年HIV患者基础疾病多，免疫功能障碍比较明显，并发二重或多重感染多、感染的病原体复杂，病原诊断困难，治疗难度大，反复治疗后易发生病原体耐药等，而老年HIV感染者的高危人群一度成为HIV研究的盲点。现在老年HIV感染者已逐渐得到社会广泛关注，目前，正在开展更多的与年龄相关的免疫衰老研究，以满足日益增长的老年群体的健康相关需求。

1 HIV与衰老

在生物体的整体水平上，衰老被定义为生理完整性的逐渐丧失，器官衰退，自然而然的死亡。衰老与应对压力能力的下降相关，年龄越大，相关性合并症的发病率越高。这些变化相互关联[3]。在细胞水平上，衰老是长时间积累的由影响分子或细胞器的细胞损伤所引起的，一旦达到一定水平的损伤，细胞就会暂时停止其循环周期，造成细胞衰老或凋亡[4]。

在HIV感染与人体衰老过程中都会发生不同程度的免疫功能障碍。HIV感染相关性免疫功能障碍与起因于衰老的免疫功能障碍有很多相似之处[5-6]，两者都是免疫功能随年龄增加而逐步发生减退与紊乱的现象，是由基因控制的免疫系统循序渐进的自然退化过程，都表现为免疫识别和免疫应答能力减弱，以及免疫功能的紊乱。衰老过程改变了先天性和适应性免疫系统。免疫衰老的特征在于细胞介导的免疫功能以及体液免疫应答的降低。衰老对适应性免疫系统的影响更为显著，且与老年人HIV感染严重程度关系密切。

衰老和HIV感染常见的特征包括流感病毒感染的风险增加[7-8]，流感疫苗接种的血清学应答降低[9]，炎症和免疫激活状态升高[10-11]，而且生物衰老与代紊乱和相关疾病风险增加有关[12]。此外，与同等年龄的HIV未感染者相比，HIV阳性个体对非艾滋病合并症(如心血管疾病，骨质疏松症和癌症)的易感性增加[1]。

2 HIV与B淋巴细胞功能损伤

分析体内循环淋巴细胞亚群的表型变化可用于监测疾病的发生和进展，并确定最佳治疗。目前，淋巴细胞亚群的免疫表型改变已广泛用于评估HIV感染、原发性免疫缺陷、自身免疫性疾病和急性白血病[13]。在年龄增加的过程中，淋巴细胞表现出的两个主要特征是增殖能力的丧失和NK细胞典型标记物的获得缺失[14]。

HIV慢性持续感染的重要特征是随着病毒的持续复制，CD4+T细胞数目逐渐减少，免疫系统功能紊乱，进而造成严重的细胞免疫损伤。HIV感染不仅导致患者细胞免疫的功能缺陷，而且也能引起体液免疫的功能损伤[15]。体液免疫是机体对抗外源入侵的病原体的重要组成部分，而介导体液免疫的B淋巴细胞(B细胞)在HIV感染免疫应答中起着非常重要的作用[16]。最早关于HIV-1感染引起B细胞异常的报道是在1983年，主要表现为免疫球蛋白血症和对B细胞丝裂原的反应性低，揭示了AIDS患者B细胞异常活化和免疫失调等损伤现象。另外，一部分老年人的B细胞的数量和功能有明显的损害。而B细胞数随年龄增加而减少[17]。同时，由于他们的整体数目减少，亦造成了体细胞超突变和免疫球蛋白类别转换重组受损[18]。慢性病毒血症HIV感染的B细胞异常包括未成熟过渡型B细胞、活化记忆性B细胞和双阴性(Double Negative[IgG+IgD-CD27-], DN)B细胞的数目增加，静息记忆性B细胞的减少以及活化标记物的高表达(如CD71，CD80和CD86)和高丙种球蛋白血症[16]。ART的启动，特别是在HIV感染的急性期，能够恢复这些异常中的大多数细胞亚群。然而，有些损伤在治疗的情况下仍然持续存在，特别是静息记忆性B细胞亚群，慢性免疫激活和免疫衰老[16,19,20]。因此，HIV感染的ART病毒学抑制的患者表现出B细胞功能受损，导致对疫苗的免疫应答降低，以及对疫苗预防疾病敏感性的增加[21,22]。

3 老年、青年HIV与健康人B细胞变化比较

不断改进的ART使HIV感染者的预期寿命恢复正常或接近正常水平。已经确定B细胞会受到生物衰老的损害而造成功能降低，导致体液免疫应答的缺陷。而HIV感染本身会导致过早的免疫衰老和炎症，并使与衰老相关的疾病风险增加[1]。

目前的共识是，HIV能加速大约5年的衰老进程[19]，但控制HIV感染的年龄与免疫功能之间的关系尚未确定。对疫苗的应答是评估免疫能力的指标，流感疫苗接种不仅用于免疫受损的人，也用于健康人群[23]。随着年龄的增长，HIV感染者和健康人对流行性感冒的血清学应答都有明显的下降[24,25]。同时，老年人血液中老化B细胞的特征性表型变化很明显，如DN B细胞数目增加和循环浆细胞数目的降低[26]。HIV感染者和同一年龄段的健康人之间的差异在年轻人中最为明显，老年健康人中也存在B细胞异常，而在年轻健康者中则不存在。即使进行了ART，B细胞的早熟老化也是年轻HIV患者的标志，而老年HIV则与老年健康者更相似。

DN B细胞是健康人中免疫衰老的特征，也与自身免疫和慢性疾病如系统性红斑狼疮、慢性肉芽肿病和HIV有关[27]。在接种疫苗前观察到老年健康人与年轻健康人相比有较多的DN B细胞[26]。与在HIV中其他年龄相关的B细胞变化一样，年轻HIV患者中DN B细胞的数量与老年HIV没有什么不同。年轻和老年HIV中代表免疫衰老的DN B细胞的数目相近可能是年轻时期B细胞活化使得其向DN表型分化增加的结果。

4 老年HIV与记忆性B细胞

对于年龄是否影响B细胞的总数，仍然存在争议[12]。健康个体衰老时表现出初始B细胞的下降，而在一些报道中发现记忆性B细胞(CD27 +，MB)略有下降，但也有其他研究报道其增加[28]。然而，针对特定病原体的记忆性B细胞在老化过程中增加，这一点在巨细胞病毒(CMV)中得到证实。

在健康人中，与血清学反应相似，与年轻人相比，老年人的MB细胞反应较低，并且与年龄呈负相关。相比之下，青年和老年HIV感染者在MB细胞中没有明显差异。同时，老年健康人显示出较年轻健康人更低的抗体分泌细胞(ASC)反应，而在HIV方面，年轻人的反应低于老年人，免疫反应与年龄相关[1]。

此外，研究发现，HIV-1感染对所有年龄组B细胞亚群的分布都有相似的影响，但治疗效果不尽相同。HIV-1感染期间在所有年龄组中所发生的静息记忆性B细胞(RM)的消耗并未随着ART而恢复正常。在中年和老年HIV-1感染者中活化记忆性B细胞(AM)和组织样记忆性B细胞(TLM)的百分比增加，但当ART超过12个月时，治疗能够将这些B细胞亚群的百分比明显地降低到与健康人相当的水平，年轻HIV感染者经过更长时间的治疗，也基本可以使AM和TLM B细胞亚群的数量水平趋于正常。因此，中年和老年感染者中AM和TLM B细胞亚群数目的恢复可能是治疗时间延长的结果，影响ART恢复B细胞表型的相关因素可能是时间，而不是年龄本身。研究显示，年轻和老年的HIV-1感染者的RM B细胞频率降低，表现出活化标记物CD25的表达水平降低。另一方面，通过延长ART的时长，增加年轻和老年患者AM和TLM B细胞数目是正确的。年龄本身似乎不会恶化由HIV-1感染引起的B细胞功能损伤[29]。

5 总结

了解生物衰老的自然过程以及HIV感染是否会加剧相关的B细胞功能损伤是非常重要的。年轻HIV患者中的B细胞亚群分化和标志物与同龄健康人不同，相比而言，老年HIV感染者与其同等年龄组的健康者更相似。与年龄相关的对B细胞分化亚群的主要影响是DN B细胞数目的增加和循环浆细胞的减少，但是这种影响仅在健康人中是明显的，因为在HIV患者中，与衰老相关的变化被年轻HIV感染者中早期表现的免疫衰老所掩盖。年龄增长本身可能并没有恶化HIV感染所引起的B细胞损伤[20]。研究发现，与老年HIV免疫功能障碍关系更密切的B细胞为未成熟B细胞及记忆性B细胞中的活化记忆性及静息记忆性B细胞。然而，需要更具体的实验和评估来确认这些观察结果。由于衰老过程的复杂性及多种因素，可能难以确定相关的“普遍”生物标志物。研究还需要探索与不同的机制、组织功能障碍和合并症相关的更重要的生物标志物[30]。这些研究将主要从大量配对的老年HIV感染和非感染个体的人群中获得。另外，这些观察指出，年轻HIV感染者的免疫功能障碍可能因高效ART后CD4计数的正常和血浆病毒载量的抑制而被忽视。因此，探索更为有效的老年HIV/AIDS的防治措施，是HIV基础和临床研究科研人员所面临的重要挑战，具有深远的现实和临床意义。

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2017-07-06)

(本文编辑：陈培莉)

EsearchadvancesintheimmunedysfunctionandabnormalB-cellresponsesinelderlyHIV-infectedpatients

SongAixin,GuoNa,SuBin,WuHao

CenterforInfectiousDiseases,BeijingYou′anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China

WuHao，Email:whdoc@ccmu.edu.cn

Immune senescence is a phenomenon in which immune function gradually decreases to dysfunction with the increase of age, and it is a gradual natural degeneration process of the gene-controlled immune system. It is mainly manifested in the weakening of immune recognition and immune response, and the disorder of immune function. The immune dysfunction and immune senescence may also occur to different degree in HIV-1-infected patients and aging people. HIV infection and aging will both lead to immune dysfunction. HIV infection is associated with abnormalities in all major lymphocyte populations, including B cells, which ultimately result in severe exhaustion of several lymphocyte functions and increases susceptibility to secondary and opportunistic infections. Recently, with the increasing trend of the aging of HIV-1-infected/AIDS patients, the elderly have become a high-risk group of HIV infection. Thus, it is of great practical and clinical significance to better understand the pathogenic mechanisms of B-cell abnormalities in HIV disease, compare and analyze the changes of immune system in elderly and young HIV patients, and explore more efficient ways of prevention and treatment of elderly HIV/AIDS patients.

HIV, Immune senescence, B lymphocytes

吴昊，Email: whdoc@ccmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.05.019

HIV；免疫衰老；B淋巴细胞

北京市科技计划资助(D161100000416003)；国家自然科学基金(81571973)；首都医科大学基础-临床科研合作基金(17JL20)；首都医科大学重点实验室开放研究课题(2-03-02-BJYAH2016003)；2016年度高层次留学人才回国资助(粟斌)；北京市重点实验室(BZ0089，BZ0373)

FundprogramsBeijing Municipal Science and Technology Major Project (D161100000416003)； National Natural Science Foundation of China (81571973)； the Basic-Clinical Research Cooperation Fund of Capital Medical University (17JL20)； Fund of Key Laboratory of Capital Medical University (2-03-02-BJYAH2016003)； the Funding for Chinese overseas Talents Returning to China in 2016 (S.B.)； and the Beijing Key Laboratory (BZ0089，BZ0373)