张文艳

130012 长春，吉林大学白求恩第一医院艾滋病与病毒研究所

·述评·

艾滋病治疗面临的挑战和进展

张文艳

130012 长春，吉林大学白求恩第一医院艾滋病与病毒研究所

自1981年首个艾滋病病例被发现以来，因其流行与传播的严峻形势，已成为威胁人类的全球性战略问题。1987年联合国将艾滋病的预防与控制确定为全球卫生战略目标；1996年，联合国成立了艾滋病联合规划署，是至今其附属的唯一与人类疾病相关的实体机构。目前全球艾滋病死亡人数达3 900万人，仅2016年全球新增患病人数210万，新增死亡人数110万。在我国，根据中国疾病预防控制中心2016年数据统计，艾滋病在法定传染病中死亡人数比例高达77.26%，是对人类危害最严重的疾病之一。

自2003年我国将艾滋病列入免费治疗病种以后，艾滋病的治疗取得了较大的成效，但艾滋病治疗药物在患者机体内产生的耐药性[1]，艾滋病合并各种脏器疾病或机会性感染等因素导致的艾滋病患者致死难题，对于临床治疗来说仍然是巨大的挑战，也亟需结合临床需求,开展相关科学研究。

1 艾滋病临床治疗面临的新挑战

1.1HIV感染合并各种脏器疾病艾滋病感染合并肝脏疾病，是最常见的一种临床表现，最主要的因素有抗病毒治疗药物引起的肝损伤，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染导致的肝硬化或肝癌[2-6]。HIV感染合并肾脏疾病，如HIV相关肾病、急性肾衰竭及慢性肾病(CKD，chronic kidney disease)等[7]，也是HIV感染者的主要合并症及病死原因之一。北美及欧洲HIV感染者合并CKD(仅定义为GFR<60 ml/min/1.73 m2)的比例为4.7%～9.7%。北京协和医院李太生教授曾报道，中国HIV初治患者合并高血压、糖代谢异常及CKD的比例分别为3.2%、3.0%和16.1%，其中HIV合并肾脏疾病占较大比重。HIV感染者贫血是HIV感染的临床表现之一，尤其在未接受抗病毒治疗患者中常见，也是诊断HIV机会性感染和肿瘤的线索。

1.2HIV感染者合并各种机会性感染和肿瘤HIV感染者合并HBV、 HCV、结核分支杆菌等感染均是艾滋病患者最常见的机会性感染，近年来，HIV感染者合并马尔尼菲蓝状菌、非结核分支杆菌、弓形虫脑病、病毒性脑膜炎、梅毒等机会性感染在临床上也极为常见[8-12]。另外，HIV感染者合并卡波西肉瘤[13]、淋巴瘤等肿瘤更是为临床治疗提出了新的挑战[14]。以HIV合并感染HCV为例，在全球3 700万HIV感染者中合并慢性丙肝的人数约为230万，占2.4%，然而我国HIV/AIDS接受抗病毒治疗的患者中合并HCV的感染者高达21%，HIV合并HCV增加感染者出现肝硬化或肝癌的肝病晚期致死率高达90%[6, 15]，因此对HIV感染者定期筛查HCV至关重要。

对于艾滋病患者合并机会性感染，或合并肿瘤，或合并慢性疾病的治疗，需要考虑所使用的药物与抗HIV病毒之间的相互作用，如需要考虑药物之间相互拮抗、相互协同、对彼此吸收的影响等安全性和有效性的问题。如随着治疗HCV的药物DAA(Directly acting antiviral drugs)的逐渐普及与改良，临床上应以新的治疗策略应对HIV/HCV合并感染人群。

2 目前临床新型治疗药物研究进展

2.1广谱中和抗体的研发诱导机体产生HIV抗体对艾滋病患者的治疗具有重要的意义。多年来，基于抗体中和HIV病毒的艾滋病疫苗研发发现，中和抗体及病毒呈现出“arm-race”式的军备进化关系，不断更迭的新型抗体应对的是不断躲避抗体中和的进化中的HIV[16-18]。科学家寄希望于病毒包膜蛋白的6个不同结合区域的抗体研发，但是抗体及病毒的共同进化关系，仍然是该疗法治疗难题。

2.2基因编辑技术的免疫细胞疗法CCR5是HIV病毒侵入靶细胞的关键趋化因子受体，移植了带有CCR5突变基因的造血干细胞患者体现了抵抗HIV感染的能力，并且在临床HIV患者体内输入该突变型造血干细胞，HIV病毒载量降低。基于这些科研成果，我国科学家近期开发了多种基因编辑的细胞免疫疗法，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、解放军307医院、军事医学科学院和广州军区广州总医院的研究人员在人胎儿肝脏造血干/祖细胞中使CCR5基因发生突变，将其移植到小鼠体内后，证实这些细胞能够阻断HIV感染；我国科学家陈小平团队也证实双敲除CCR5及CXCR4双受体的免疫细胞CD4+T细胞，也体现出了极好的抗病毒效果。所以该基因编辑免疫细胞疗法在临床上抗病毒治疗效果是值得我们期待的。

2.3新型抗病毒药物的研发近日，在巴黎举行的第九届国际艾滋病大会上，来自美国的制药巨头吉利德(Gilead)公布了BIC/FTC/TAF 三合一HIV复方单片的2个Ⅲ期临床研究数据，显示了非常高的HIV抑制率，并且未发生治疗耐药性；潜伏的病毒是治愈艾滋病的关键障碍，为了解决这一问题，研究人员正在探索重新启动和破坏潜伏病毒，或者找到使其沉默的方式，Gladstone研究所的科学家团队最近发现了名为JQ1的一种抗癌新药，可以重新启动潜伏的艾滋病毒；丙肝鸡尾酒疗法Epclusa(sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg)的新型疗法已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准，允许该药用于丙肝和艾滋病(HCV/HIV)共感染者。这些药物的研发将为HIV治疗提供更多的个体化治疗方案。

尽管艾滋病的临床治疗仍然存在诸多挑战，但在国家的高度重视和科研工作者的不断努力下，终将实现控制艾滋病的最终目标。

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2017-04-12)

(本文编辑：陈培莉)

张文艳，Email：zhangwenyan@jlu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.05.001