刘新 沈世林 王玉萍 何岳珍

·综述·

中晚期非小细胞肺癌的综合介入治疗现状

刘新 沈世林 王玉萍 何岳珍

非小细胞肺癌； 综合介入； 治疗现状

肺癌发病率、死亡率位居癌症首位，全球每年有近180万新发病例[1-3]，我国每年新发73万[4]。预计到2025年，我国肺癌患者每年将达到100万，成为世界肺癌大国。肺癌中非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)约占85%，其中约70%的患者在诊断明确时已为晚期，失去手术治疗机会[5-7]。晚期NSCLC化疗有效率为21.80%～28.10%，中位生存期为11个月[8]，可见化疗益处有限。而同步放化疗不良反应较重，但综合介入治疗是一种新模式，疗效显著、安全性高，故本文对NSCLC的综合介入治疗现状作一综述。

一、以支气管动脉途径为主的综合介入治疗

1. 支气管动脉灌注化疗(bronchial arterial infusion, BAI)联合局部治疗

(1)BAI联合栓塞术(bronchial artery chemoembolization, BACE)： BAI是将化疗药物直接注射到肿瘤组织，使血药浓度快速达到高峰且延长与肿瘤细胞的接触时间，以减少全身毒副反应。NSCLC在BAI后对支气管动脉栓塞阻断肿瘤组织血供导致细胞缺血、坏死，中心型优于周围型，鳞癌优于其他类型，多次操作优于单次，多血供型优于乏血供型，体积大者优于体积小者。临床研究表明，BACE治疗中晚期NSCLC的有效率为84.21%，而BAI仅为64.78%[9]；但不良反应无差异。有报道BACE术后生存时间可达8年[10]。杨黎等[11]研究表明BACE组、全身化疗组的有效率为72.50%、38.90%,治疗后BACE组的TNF、CRP、PCT明显降低，可见BACE在近期疗效、降低炎性因子浓度等方面优于全身化疗。因此BACE相对BAI、全身化疗是安全、有效，显著提高有效率，延长生存时间且未增加不良反应。

(2)BAI/BACE联合125I粒子：125I粒子具有定位准确且与肿瘤高度适形，可持续释放低剂量射线等特点，持续抑制肿瘤细胞增殖、分化、生长。翁志成等[12]报道BACE+125I粒子组3、6、12个月有效率为73.33%、78.18%、83.33%，1年生存率84.44%，而全身化疗+三维放疗组对应的上述指标仅为38.46%、53.19%、65.85%、55.56%，且骨髓抑制、放射性肺炎发生率明显低于对照组。宋晶晶等[13]研究显示BACE+125I粒子、全身化疗的局控率为71.10%、43.20%。谢小西等[14]报道BACE+125I粒子植入有效率为83.30%，6、12、24月生存率为83.30%、55.50%、22.20%，单纯BACE组上述各指标为75.00%、62.50%、37.50%、0%。王康等[15]通过Mate分析显示BAI+125I粒子疗效显著优于BAI组。以上临床研究表明，相比全身化疗+三维放疗、化疗、BACE/BAI，BACE/BAI+125I粒子近期疗效显著，可延长生存时间，并改善生活质量，尤其适用于隐匿性、弥漫性或不规则病灶。

(3) BAI/BACE联合消融治疗：BAI/BACE联合消融治疗有化学消融和物理消融。化学消融有无水酒精和无水乙酸注射，物理消融有射频(radiofrequency ablation, RFA)、微波、冷冻、体外热疗、激光和高强度聚焦超声等。研究表明BACE+RFA有效率为88.60%，1年生存率为94.30%[16]。王效刚等[17]报道BACE+RFA的6个月和1年的生存率为73.00%和22.00%，而化疗组仅为50.00%和12.00%。以上两项临床研究说明，BAI/BACE联合RFA可显著提高治疗的有效率、生存率。裴志东等[18]研究表明氩氦刀冷冻+BAI的有效率、临床获益率为80.00%、100%，而单纯BAI组仅55.00%、80.00%。刘冰等[19]研究表明BAI联合氩氦刀冷冻治疗后中位总生存期、中位生存时间、1年生存率、2年生存率分别为28.0个月、34.0个月、91.80%、53.00%，单纯BACE对应上述指标为25.0个月、27.0个月、87.00%、35.50%。以上研究说明相比单纯BAI/BACE，BAI+氩氦刀在有效率、生存率、生存时间及不增加不良反应方面具有明显优势。李海斌等[20]研究表明氩氦刀+BACE术后1、6、12、24个月有效率为78.60%、73.80%、64.30%、57.10%，且术后KPS评分显著增高，说明为失去手术机会的患者提供了安全、有效的临床治疗选择，同时可延长生存时间、提高生活质量。目前没有随机对照试验来系统验证各种组合方法哪种效果更优，但从设备普及、技术应用、临床疗效等实际问题出发，更多学者倾向于BAI/BACE联合RFA。

(4)BAI/BACE联合放疗： 随着立体定向放疗技术的发展，放、化疗联合相互增敏，可抑制耐药基因表达，减轻不良反应，提高临床疗效。马轶等[21]研究表明BACE+放疗的有效率为58.70%，生存期为7～19个月。鞠凤玲[22]的研究结果显示BAI+放疗的有效率为64.70%，高于全身化疗+放疗的35.50%，且不良反应较轻，耐受性良好。胡爱平等[23]通过对比BAI+放疗与单纯放疗的临床疗效与生存率，结果显示两组中鳞癌有效率为86.7%、60%，2年生存率为46.70%、36.70%，两组中腺癌有效率为70.00%、30.00%，2年生存率为30.00%、10.00%。以上研究表明，BAI/BACE联合放疗可明显提高临床疗效，延长生存时间，改善生活质量，具体疗效因肿瘤病理类型、基础状态等而异。

2. BAI联合外科治疗： 超出Ⅱ期的患者行BAI/BACE降低临床分期后，再行外科治疗使患者有机会接受根治性治疗。李万刚等[24]研究表明BAI+手术组BAI有效率为80.60%，高于全身新辅助化疗的51.40%[25]，Ⅰ～Ⅱ度不良反应占46.23%，在程度和发生率上均低于Liao等[26]报告的59.00%。BAI后TNM分期的降期率为50.50%，高于Kappers等[27]报告的全身新辅助化疗的32.30%。BAI+手术的切除率为93.40%显著高于直接手术的72.00%及术前行全身新辅助化疗的77.60%[28]；1、3、5年生存率为97.80%、64.80%、36.30%，显著高于直接手术的89.30%、50.50%、18.30%及术前行全身辅助化疗的86.20%、62.00%、31.00%[29]。由此可见术前BAI，可使肿瘤和纵膈淋巴结缩小，TNM分期下降，显著提高手术切除率及近、远期生存率，是综合治疗的一种有效方法。

3. BAI/BACE联合全身治疗： BAI/BACE联合全身治疗，包括联合化疗、射频+化疗、125I +化疗、放疗+化疗、分子靶向治疗等。BAI/BACE+放疗/125I粒子/射频均是局部治疗，静脉化疗可兼顾局部与全身，但局部药物浓度不够。因此联合治疗对失去手术机会的NSCLC，可显著提高临床疗效。龙林等[30]研究表明BAI+全身化疗有效率为71.40%，半年、1年生存率为100.00%、54.30%。黄燕等[31]报道52例NSCLC患者中有34例肺不张者行BAI+全身化疗后21例复张，复张率为61.70%；血供丰富型41例，治疗有效率为53.66%；乏血供型11 例，治疗有效率为27.27% 。可见BAI+全身化疗，可明显提高有效率、生存率，对血供丰富型的疗效优于乏血供型且可改善肺功能。张翔[32]等研究表明BAI+125I粒子+全身化疗组1、3、6个月的有效率分别为100.00%、100.00%、86.70%，明显高于BAI+全身化疗组和全身化疗组。钟成诚等[33]研究表明BACE+125I粒子+全身化疗有效率、1年生存率、中位生存时间为90.00%、93.00%、524 d，而放疗+全身化疗组仅为62.00%、61.00%、431 d。可见BAI/BACE+125I粒子+化疗较BAI+化疗、放、化疗、化疗疗效显著，可明显延长生存时间，提高生存率，尤其适用于不愿手术或不能手术的患者。有研究报道,BAI+全身化疗+热疗组的有效率、疾病控制率分别为55.00%、80.00%，明显高于全身化疗的35.00%、55.00%，说明BAI+全身化疗+热疗较全身化疗具有一定的优势，且不良反应少，耐受性好[34]。有报道BAI联合EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC的中位生存时间为27个月[35]。由此可见，局部联合全身化疗，临床疗效确切，可延长生存时间，改善生活质量，值得临床推广应用。

二、非支气管动脉途径的综合介入治疗

支气管动脉供血较少的周围型肺癌或紧邻支气管的中心型肺癌，可以采用以非支气管动脉途径的综合介入治疗。主要包括125I粒子+胶体P32组织间介入/全身化疗/消融、消融+放化疗/化疗/放疗/放射免疫治疗/靶向治疗、支气管镜介入治疗+全身化疗等。王迎秋等[36]研究表明125I粒子植入+胶体32P组织间介入3、6个月的有效率分别为77.50%、82.50%，且肿瘤标记物CYFRA21-1和CEA水平明显下降，说明胶体P32可以弥补粒子植入后的稀疏、遗漏区，短时间内明显降低肿瘤负荷，提高局控率、生存率，改善生活质量，延长生存时间。武变荣等[37]研究表明125I粒子植入+化疗2周期、4周期、化疗后3月、化疗后6月，有效率为63.00%、70.40%、77.80%、66.70%，疾病控制率为 85.20%、81.50%、92.60%、88.90%；而125I粒子植入组有效率为:37.90%、41.40%、48.30%、51.70%，疾病控制率为58.60%、55.20%、69.00%、62.10%，说明相对于单纯粒子植入明显提高了有效率、疾病控制率。叶汉深等[38]报道氩氦刀+125I粒子治疗后1、3、6个月的有效率分别为33.30%、92.90%和85.00%，术后冷冻区的CT值下降且KPS评分升高。陆光兵等[39]研究表明射频+125I粒子植入的近期控制率为85.00%。可见消融+125I粒子植入能有效控制病情，提高生活质量，延长生存时间。有报道，氩氦刀+化疗的有效率、1年生存率为56.25%、81.25%，高于单纯化疗的32.25%、48.38%，且术后肿瘤标记物降低水平及术后6个月瘤体密度增高水平有差异[40]。相比单纯放化疗，射频+放化疗后6个月，1、2和3年生存率分别约为100%、89.40%、73.60%、57.90%[41]。韦英等[42]通过Meta分析显示氩氦刀+放化疗方案相比单纯放化疗可有效提高生存率。可见消融+放化疗/化疗/放疗，可有效弥补单纯放化疗/化疗/放疗局部控制率低、复发率高的不足，延长生存时间，改善生活质量。赵子粼等[43]研究表明微波消融+131I-chTNT+化疗组中位生存期为29.80个月，而手术+放化疗组为23.50个月，说明微波消融后肿瘤细胞结构及功能改变，增强I131-chTNT的放射免疫治疗作用，从而有效提高局控率，减轻肿瘤负荷。

此外，研究报道氩氦刀联合吉非替尼的有效率为55.60%、1年生存率66.70%、无进展生存期8.4±1.3月，单纯应用吉非替尼组上述各指标为27.80%、33.30%、5.2±1.2月[44]。聂舟山等[45]报道氩氦刀+靶向药物治疗后0.5年、1年、2年和3年生存率分别为100.00%、87.00%、42%、23%，而单纯氩氦刀仅为90.00%、71.00%、18.00%、8.00%，说明消融联合靶向药物治疗可提高疗效，延长生存时间，且物理靶向联合生物靶向对于NSCLC患者脑、肺转移病灶有较好疗效。刘旭之等[46]研究表明支气管镜下冷冻+化疗有效率、平均无疾病进展时间为83.30%、183 d，而单纯化疗仅54.20%、92 d，说明支气管镜下冷冻+化疗能显著提高疗效，延长生存时间。临床资料表明非支气管动脉途径的综合介入治疗已取得满意效果。

临床上NSCLC的综合介入治疗手段日渐丰富，应用范围逐步扩大，效果越来越显著，但综合介入治疗NSCLC无标准分期或指南作为参考和指导，各医疗中心技术水平参差不齐，短时间内无法形成规范化治疗体系。目前临床上研究较多的是综合治疗与单一治疗的疗效，而缺少各综合介入治疗间疗效的横向比较；对于不同患者、不同病灶大小、不同病理类型等，仍无法确定最佳的综合介入治疗方案。所以NSCLC的综合介入治疗，还需要更多的随机对照研究，做到治疗方案规范化、个体化的统一，以获得较好的预后。可以相信，随着NSCLC基础、临床研究的不断深入及介入等综合诊疗技术的不断进步，NSCLC的综合介入治疗将成为提高总体疗效的重要途径。

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(本文编辑：王亚南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.030

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2016-07-02)