金蕾

[摘 要] 目的：分析孕酮（Progesterone，P）联合妊娠相关蛋白A（Pregnancy associated protein A，PAPP-A）早期预测异位妊娠的临床价值，为异位妊娠的早期预测提供参考。方法：收集2014年3月—2016年3月数据完整进行了PAPP-A检测[4]的58例异位妊娠孕妇作为异位妊娠组，60名正常孕妇作为对照组。应用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清P、PAPP-A，运用受试者工作特征曲线（ROC）分析血清P、PAPP-A早期预测异位妊娠的灵敏度、特异性。结果：研究组孕妇血清P、PAPP-A水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随着孕妇停经时间增加，其血清P、PAPP-A均逐渐上升，但组间同时期比较，研究组孕妇血清P、PAPP-A水平始终低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线示，血清P、PAPP-A预测早期异位妊娠的AUC分别为0.821、0.833，均具有一定准确性（P<0.01）。以血清P<29.82 nmol/L为截断值，其灵敏度为91.08%，特异性为94.33%，以血清PAPP-A<22.82 U/L为截断值，其灵敏度为85.39%，特异性为58.52%。血清P、PAPP-A联合检测预测早期异位妊娠的AUC为0.895（P<0.01），以血清P<27.58 nmol/L、血清PAPP-A<23.60 U/L为截断值，其灵敏度为93.10%，特异性为98.33%。结论：孕早期联合检测孕妇血清P、PAPP-A对异位妊娠有较高预测价值。

[关键词] 孕酮；妊娠相关蛋白A；异位妊娠；早期预测

中图分类号：R446 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）06-091-03

DOI：10.11876/mimt201606034

异位妊娠是指受精卵未着床于子宫体腔内的妊娠，异位妊娠破裂或流产后，可导致急性腹腔出血，对孕妇生命安全造成巨大威胁[1]。对于早期异位妊娠患者而言，保守治疗往往可取得满意的效果，再育率高[2]。然而，由于异位妊娠早期症状无明显特异性，部分患者确诊时已处于中晚期，保守治疗效果受限，不良结局往往难以避免[3]。因此，早期预测异位妊娠对保证孕妇生存质量及再育率均具有重要意义。本研究就孕酮（Progesterone，P）联合妊娠相关蛋白A（Pregnancy associated protein A，PAPP-A）早期预测异位妊娠的临床价值进行了分析，旨在为异位妊娠的早期预测提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年3月—2016年3月数据完整进行了PAPP-A检测[4]的58例异位妊娠孕妇作为异位妊娠组，以2016年1～3月60名正常孕妇作为对照组。异位妊娠组年龄22～35岁，平均（27.16±3.82）岁，停经时间34～69 d，平均（50.26±8.17）d，对照组年龄24～34岁，平均（26.55±4.01）岁，停经时间32～70 d，平均（49.84±7.92）d。两组孕妇年龄、停经时间等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），本临床研究具有可比性。

1.2 诊断依据

异位妊娠[5]：1）超声未见宫内孕囊，宫外可见不均质异常回声包块，且呈逐年增大趋势或（和）伴有胎芽、胎心搏动甚至盆腔游离液体；2）药物保守治疗后血人绒毛膜促性腺激素（HCG）降低，阴道出血、腹痛等临床症状明显改善或消失，超声宫外异常回声包块逐渐缩小。

1.3 分析方法

抽取孕妇入组后肘静脉血5 mL，以2000 r/min离心15 min留取血清，使用酶联免疫吸附法，对血清P、PAPP-A进行定量检测[7]，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。两组血清P、PAPP-A以（x±s）表示，t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

以灵敏度（1-假阴性率）为纵坐标，以特异性（1-假阳性率）为横坐标，绘制受试者工作特征曲线（ROC），判断血清P、PAPP-A早期预测异位妊娠的最佳临界点，计算ROC曲线下面积（AUC）以及血清P、PAPP-A鉴别诊断异位妊娠与正常妊娠的灵敏度、特异性，AUC结果分布[8]：结果有较高准确性：AUC>0.9；结果有一定准确性：AUC 0.7～0.9；无诊断作用：AUC≤0.5。

2 结果

2.1 两组孕妇血清P、PAPP-A水平

异位妊娠组孕妇血清P、PAPP-A水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。随着孕妇停经时间增加，其血清P、PAPP-A均逐渐上升，但组间同时期比较，异位妊娠组孕妇血清P、PAPP-A水平始终低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 血清P、PAPP-A预测早期异位妊娠的临床价值

ROC曲线示，血清P、PAPP-A预测早期异位妊娠的AUC分别为0.821、0.833，均具有一定准确性（P<0.01），见图1、图2。以血清P<29.82 nmol/L为截断值，其灵敏度为91.08%，特异性为94.33%，以血清PAPP-A<22.82 U/L为截断值，其灵敏度为85.39%，特异性为58.52%。

2.3 血清P、PAPP-A联合检测预测异位妊娠的临床价值

ROC曲线示，血清P、PAPP-A联合检测预测早期异位妊娠的AUC为0.895（P<0.01），见图3。以血清P<27.58 nmol/L为截断值、以血清PAPP-A<23.60 U/L为截断值，其灵敏度为93.10%，特异性为98.33%。

3 讨论

欧美等发达国家，P已被列为异常妊娠的常规检查指标[9]。正常孕妇P分泌可分为三个阶段，第一阶段为卵巢分泌，主要处于孕周第5～6周，第二阶段为卵巢及滋养叶细胞分泌，主要处于孕周第6～8周，第三阶段为胎盘分泌，可自孕周第8周持续至分娩，一般而言，孕12周后胎盘即完全形成，分泌P能力明显增强并出现血清P水平显著增加[10]。较HCG而言，早孕期血清P水平往往较为稳定且个体差异不明显，具有较佳的可比性[11]。本研究对异位妊娠、正常妊娠孕妇血清P进行了检测，结果显示，随着停经时间的延长，孕妇血清P水平逐渐上升，与上述结论一致，而异位妊娠孕妇血清P始终处于较低水平且明显低于正常妊娠孕妇，其原因考虑为：受精卵着床于输卵管等非子宫体腔位置时，局部肌层十分纤薄且血供不足，滋养层细胞数量、质量均较为有限，加之滋养层发育不良、滋养细胞活性不足、黄体刺激低下、黄体发育欠佳，均导致P分泌明显下

降[12-13]。本研究ROC曲线示，血清P预测早期异位妊娠的AUC达0.821，其灵敏度、特异性均高于90%，体现出血清P在鉴别诊断异位妊娠、正常妊娠中价值。

PAPP-A是与妊娠相关的一种大分子糖蛋白，由胎盘合体滋养细胞、蜕膜细胞、正常月经周期子宫内膜间质细胞合成，与早期配子发育、孕卵着床、妊娠维持及胎儿、胎盘生长发育均具有密切关联，其变化状态与P一致，均随着孕周的增加而逐渐上升，并于孕末期达到峰值[14-15]。既往有学者将PAPP-A用于胎儿宫内生长迟缓的筛查，取得了满意的结果[16]。本研究就PAPP-A对异位妊娠的早期预测价值进行了分析，结果显示，异位妊娠孕妇血清PAPP-A水平亦随孕周的增加而不断上升，但其水平明显低于同孕期正常妊娠孕妇，与Rojas等[17]研究结果相同，其机制为：盆腔子宫以外部位管壁血运均不够理想，胎盘种植部位血管形成不良，加之异位妊娠无法为受精卵提供良好的发育环境，均导致异位妊娠孕妇血清PAPP-A水平明显下降。在预测价值的分析中，可以发现，PAPP-A早期预测异位妊娠的灵敏度达85.39%，但特异性不足60%，稽留流产亦可引发血清PAPP-A水平下降[18]。而本研究结果示，联合检测血清P、PAPP-A可使两种指标优势互补，弥补其缺陷，故能够将早期预测异位妊娠的灵敏度、特异性均提升至90%以上，因此，在今后的临床实践中，联合检测血清P、PAPP-A方能为早期准确预测异位妊娠提供可靠的参考。

参 考 文 献

[1] Rajendran S， Hyett J， Pelosi M， et al. OC19. 03： PAPP-A at 5-11 weeks gestation and the prediction of pregnancy outcome[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2014， 44（S1）： 44-44.

[2] Stemp M， Roberts P， McClements A， et al. Serum concentrations of the biomarkers CA125， CA15-3， CA72-4， tPSA and PAPP-A in natural and stimulated ovarian cycles[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2014， 3（2）： 90-96.

[3] 张佳丽. 948例异位妊娠临床病例分析[D]. 重庆：重庆医科大学， 2011.

[4] 关铮. 微创妇科学[M]. 北京：人民军医出版社， 2004.

[5] Jacques M， Freour T， Barriere P， et al. Adverse pregnancy and neo-natal outcomes after assisted reproductive treatment in patients with pelvic endometriosis： a case–control study[J]. Reprod Biomed Online， 2016， 32（6）： 626-634.

[6] Fritz R， Kohan-Ghadr H R， Bolnick J M， et al. Noninvasive detection of trophoblast protein signatures linked to early pregnancy loss using trophoblast retrieval and isolation from the cervix （TRIC）[J]. Fertil Steril， 2015， 104（2）： 339-346. e4.

[7] 张德亭， 卢洁. 妊娠相关血浆蛋白A 的检测及临床应用[C]// 浙江省医学检验学学术年会. 2007.

[8] Manokhina I， Wilson S L， Robinson W P. Noninvasive nucleic acid–based approaches to monitor placental health and predict pregnancy-related complications[J]. Am J Obstet Gynecol， 2015， 213（4）： S197-S206.

[9] Batson R J， Mills B B， Nagy Z， et al. Pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）： a biomarker for the aid in risk stratification of nonviable pregnancy[J]. Fertil Steril， 2015， 104（3）： e351.

[10] Niswender G D. Molecular control of luteal secretion of progesterone.[J]. Reproduction， 2002， 123（3）：333-9.

[11] Pillai R N， Konje J C， Tincello D G， et al. Role of serum biomarkers in the prediction of outcome in women with threatened miscarriage： a systematic review and diagnostic accuracy meta-analysis[J]. Hum Reprod Update， 2016， 22（2）： 228-239.

[12] Jauniaux E， Gulbis B， Jamil A， et al. Evaluation of the role of maternal serum high-sensitivity C-reactive protein in predicting early pregnancy failure[J]. Reprod Biomed Online， 2015， 30（3）： 268-274.

[13] 沙晶. 血清孕酮测定对异位妊娠诊断与监测的价值[D]. 呼和浩特：内蒙古医学院， 2007.

[14] Doubilet P M. Ultrasound evaluation of the first trimester[J]. Radiol Clin North Am， 2014， 52（6）： 1191-1199.

[15] 刁俊荣， 张云山， 杜爱军， 等. HCG日孕酮升高对妊娠结局的影响及其早期预测因素的探讨[J]. 实用妇产科杂志， 2016， 32（1）： 33-37.

[16] Canavan T P， Mastrobattista J M. First-Trimester Ultrasound： Early Pregnancy Failure[M]//First-Trimester Ultrasound. Springer International Publishing， 2016： 253-282.

[17] Rojas-Rodriguez R， Lifshitz L M， Bellve K D， et al. Human adipose tissue expansion in pregnancy is impaired in gestational diabetes mellitus[J]. Diabetologia， 2015， 58（9）： 2106-2114.

[18] Zhou J， Li J， Yan P， et al. Maternal plasma levels of cell-free β-HCG mRNA as a prenatal diagnostic indicator of placenta accrete[J]. Placenta， 2014， 35（9）： 691-695.