严凌花 刘心慧 王德强 黄风 石秀芳

(江苏大学附属医院肿瘤治疗中心化疗科，江苏 镇江 212001)



黛花合剂治疗胃肠肿瘤化疗性口腔溃疡的临床研究

严凌花 刘心慧 王德强 黄风 石秀芳

(江苏大学附属医院肿瘤治疗中心化疗科，江苏 镇江 212001)

目的 观察黛花合剂治疗胃肠肿瘤化疗性口腔溃疡的有效性。方法选择确诊为化疗性口腔溃疡的患者100例，随机按1∶1分为观察组与对照组(各50例)；观察组使用黛花合剂，对照组使用锡类散制剂；评价两组患者治疗后恢复进普食的时间和人数、溃疡愈合的时间及面积、疼痛评分及治疗有效率。结果治疗后3 d、5 d、10 d观察组恢复进普食的人数比例显著大于对照组 (P<0.05)；观察组7 d内溃疡愈合比例显著大于对照组 (P<0.05)；观察组治疗后口腔溃疡面积明显小于对照组，NRS评分明显低于对照组 (P<0.05)；治疗后5 d、10 d观察组临床有效率均显著高于对照组 (P<0.05)。结论黛花合剂治疗胃肠肿瘤化疗性口腔溃疡的疗效显著，各疗效指标均优于锡类散。

黛花合剂； 口腔护理； 胃肠道肿瘤； 化疗； 口腔溃疡

口腔溃疡是恶性肿瘤患者化疗后常见的并发症，其发病率高达24.8%～67.0%，给患者带来极大的痛苦，影响患者进食，甚至阻碍患者接受进一步治疗[1]。以氟脲嘧啶类、铂类或紫杉类为基础的化疗，目前已被广泛用于治疗胃肠道肿瘤，但该方案化疗后易对口腔黏膜产生明显的刺激作用。目前应用于治疗口腔溃疡的药物品种较多，但针对化疗后出现的口腔溃疡治疗效果多不尽人意，为寻找既有效、患者又容易接受的针对化疗后口腔溃疡的药物，我院肿瘤治疗中心自主研发了一种新型的中西药结合制剂——黛花合剂—利多卡因，在胃肠肿瘤患者化疗后出现的口腔溃疡治疗中取得满意效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经江苏大学附属医院生物医学研究伦理委员会批准。选择在2013年6月—2015年10月在本院肿瘤治疗中心治疗的胃肠肿瘤化疗期间出现口腔溃疡的100例患者为研究对象。入选标准：(1)自愿参加本研究，愿意服从治疗方案并配合出院随访，签署知情同意书。(2)所有入组患者治疗前均无口腔疾患，口腔黏膜完整，无溃疡。(3)除已确诊的口腔溃疡外，其他健康状况良好。(4)入选适应证：化疗方案以氟脲嘧啶类、铂类或紫杉类为基础。(5)年龄20～65岁，有疼痛辨别能力，性别不限。(6)符合WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度的相应标准。排除标准：(1)对“利多卡因”局部麻醉药物过

敏或代谢障碍者。(2)治疗前72 h用任何方法治疗口腔溃疡的患者。(3)严重肝病(如肝硬化等)、肾病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血压等慢性系统疾病；临床症状明显的心脏疾病，如：充血性心衰，症状明显的冠心病，药物难以控制的心律失常、高血压或6个月内曾有心肌梗死发作或心功能不全者。(4)伴有严重感染需要治疗者。(5)存在外周神经系统障碍或有明显精神障碍及中枢神经系统障碍史者。(6)有器官移植史(包括骨髓自体移植和外周干细胞移植)或曾长期接受全身类固醇治疗者(短期使用者停药>2周可入选)。(7)依从性差，不能遵医嘱用药和出院随访，影响疗效准确判断的患者。退出标准：(1)由于受试者本身或医疗方面等原因造成完全、部分或不稳定依从者(包括观察记录不全)。(2)出现不良事件不宜继续进行本临床研究者。(3)受试者自行退出者(包括因药物无效退出者)。(4)在临床研究期间，合并其他疾病影响本研究疗效观察者。

将所有患者按非盲法、随机对照试验分为观察组和对照组，两组病例数均为50例。两组患者性别、年龄、病程、溃疡部位、化疗方案(两药联合或三药联合治疗的方案)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 例

1.2 方法 两组患者每次用药前均需用清水漱口，清洁口腔。

1.2.1 观察组 使用中药组方黛花合剂(青黛5 g，银花10 g，蒲公英5 g，白芷10 g，白芨粉5 g，参三七粉3 g，黄芩10 g，煅乌贼骨20 g)，文火煮沸后再续煎30 min，用纱布过滤，浓煎制成100 mL中药制剂，真空包装备用。患者使用前将其灌入按压式小喷壶(由本院药剂科自行设计并委托加工)，再加入2%利多卡因5 mL，充分混匀后，进行口腔喷雾，6～8次/d，5～10 mL/次。为延长其作用时间，喷雾后的药液嘱患者勿立即吐掉，需停留口腔3～5 min，停留时充分鼓动口腔，用舌在齿、颊、颚面搅动，反复冲击，抬高舌尖片刻并使头稍后仰，使药液接触口腔各个部位。冬天可以将药液隔热水加热。同时告诉患者口腔喷雾30 min后方可饮水或进食。对于溃疡严重、张口困难者亦可用吸管吸吮含漱。连续使用3～5 d。

1.2.2 对照组 采用传统锡类散制剂(江苏七0七天然制药有公司，国药准字Z32020726)，口腔喷涂患处，6～8次/d。

1.3 观察指标 治疗后第1、2、3天，安排专人对所分管的患者每天进行评估观察，观察前嘱患者清水漱口，倾听患者主诉，记录是否恢复进普食、溃疡面积大小、数目、发生部位、有无继发感染、疼痛的评分、依从性、溃疡愈合的时间等。使用自制小软尺对患者溃疡最大径进行面积测量，测量溃疡的2 个对角线，反复测量3 次，记录最大值，以其乘积作为相对溃疡面积。3 d后每隔一天进行观察记录，5 d后开始评价两组患者的治疗效果，持续1～2周。出院患者安排专人电话随访，专人记录，项目负责人进行监督管理，患者第5天及第10天来院复诊。

1.4 病情评估及疗效判断标准 (1)参照WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[2]，将口腔黏膜溃疡分为5度。0度：口腔黏膜无异常；Ⅰ度：口腔黏膜有1～2个<1.0 cm的溃疡，出现红斑，稍有疼痛，不影响进食；Ⅱ度：口腔黏膜有1个>1.0 cm的溃疡和数个小溃疡，疼痛，但患者能进食；Ⅲ度：口腔黏膜有2个>1.0 cm的溃疡和数个小溃疡，疼痛加剧，只能进食流质饮食；Ⅳ度：口腔黏膜有2个以上>1.0 cm的溃疡或融合溃疡，疼痛剧烈，不能进食。(2)参照疼痛评定标准，数字量表(Numeric rating scale，NRS)[3]：将一条直线平均分成10 份，在每个点用数字0～10表示疼痛依次加重的程度，0 为无痛，10 为最不能忍受的剧痛。程度分级标准：0：无痛；1～3：轻度疼痛；4～6：中度疼痛；7～10：重度疼痛。(3)参照文献疗效评价标准[4]，制订疗效判定标准：痊愈：用药后3 d疼痛消失局部无不适，5 d内溃疡面愈合；显效：3 d内局部充血红肿消退，溃疡面缩小、疼痛明显减轻，5 d内溃疡面基本愈合，有效：用药3 d疼痛明显减轻，5 d溃疡面明显缩小，局部有轻微不适感，无效：用药后局部症状及溃疡面均无变化，疼痛无明显改善。

1.5 统计学方法 所有资料采用SPSS 17.0软件进行分析处理，疼痛指数为等级资料，采用t检验;有效率为计数资料，用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 护理

两组患者均予相同的专科护理。

2.1 口腔护理 由于以氟脲嘧啶类、铂类或紫杉类为基础的化疗药物对口腔黏膜的损害较传统化疗要高，因此需要保持口腔清洁卫生，同时给予易消化的高蛋白、高热量、高维生素饮食，少量多餐，避免进食过硬、过酸、过咸、过辣、过热等对口腔黏膜有刺激的食物。

2.2 疼痛护理 教会患者掌握NRS疼痛评分量表，由患者根据自身疼痛的程度打分，主动向医护人员描述疼痛的程度。同时教会患者辅助性止痛方法，并根据患者口腔溃疡的不同阶段对患者实施同步心理护理。

2.3 其他 护士在患者住院期间指导其掌握药物使用的方法及注意事项、NRS评分法，教会其掌握自对小圆镜评估溃疡的大小、数目，根据患者自觉症状、体征判断有无继发感染。

3 结果

3.1 两组患者治疗后恢复进普食的时间和人数比较 见表2。

表2 两组患者治疗后恢复进普食的时间和人数比较 例(%)

3.2 两组患者口腔溃疡愈合时间的比较 见表3。

表3 两组患者口腔溃疡愈合时间比较 例(%)

3.3 两组患者治疗5 d后口腔溃疡面积和疼痛评分变化比较 见表4。

表4 两组患者治疗5 d后溃疡面积及疼痛评分比较

3.4 两组患者治疗5 d、10 d 后有效率比较 见表5。

表5 两组患者治疗有效率比较 例

注： 有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

3 讨论

胃肠肿瘤患者常使用以氟脲嘧啶类、铂类或紫杉类为基础的化疗药物，但使用时易产生口腔炎、口腔溃疡。其原因是化疗能抑制肿瘤细胞的生长发育，同时亦对机体的正常细胞特别是对旺盛的上皮细胞损伤严重[5]，这与应用化学药物后骨髓造血系统、免疫系统受到抑制有关，口腔黏膜上皮细胞增生受到抑制后，易导致基底膜细胞更新障碍，引起黏膜萎缩，胶原纤维断裂，而形成口腔溃疡[6]。发生率为20%～100%，多在化疗后3～5 d出现[7]。中医认为，化疗可致气阴两虚，虚火上炎而出现口疮。口疮表现为非特异性炎症，上皮细胞发生水肿形成内疮，局限性坏死、溶解而为溃疡。崔仁明等[8]认为，化疗性口腔溃疡以虚证为主，化疗易致脾胃损伤，健运失司，不能生养气血而发为口疮。中医治疗原则为清心凉胃，清热养阴和泻火解毒[9]。近年来，国内外对口腔黏膜损伤发生机理的研究已经取得了很大进步，但是开发较为有效的防治口腔黏膜损伤的药物，发展进程则较为缓慢[10]。

“黛花合剂-利多卡因”是参照《本草纲目》及《神农本草经》等中医药著作研发的一种新型的中西药结合制剂。方中青黛、金银花清热解毒、凉血消肿，现代研究证实青黛含靛玉红，同时具有抗癌作用，金银花有抗菌、抗病毒、解热及增强免疫功能作用，《本草纲目》谓其治“一切风湿气，及诸肿毒、痈疽疥癣、杨梅诸恶疮,散热解毒”，二者为君药；白芨粉寒凉苦泄，能泄血中壅滞，味涩质粘，能敛疮生肌，对于疮疡，无论未溃或已溃均可应用，参三七粉活血消肿，止痛力强，具有止血不留瘀、行血不伤正的特点，二者为佐使药；蒲公英清热解毒，消肿散结，助金银花使热毒下泄；黄芩清热泻火解毒，其成分黄芩苷对急、慢性炎症均有抑制作用；煅乌贼骨收湿敛疮，其具有抗肿瘤及抗放射的作用；白芷对于疮疡初起、红肿热痛者，可收散结消肿止痛之功；以上诸药既可以帮助君药加强清热解毒的作用，使热去则血宁，又可以在口腔溃疡面起到收敛生肌的功效，均为臣药。同时为增强止痛效果，加入酰胺类局麻药盐酸利多卡因，利多卡因化学性质比普鲁卡因稳定，在酸性或碱性溶液中均不易被水解[11]，其局麻作用及维持时间均较普鲁卡因强和长，起效快、穿透性、扩散性强[12]，安全范围较大。利多卡因还具有抗菌活性作用。

本研究结果显示：在治疗后3 d、5 d、10 d观察组恢复进普食的比例显著大于对照组 (P<0.05)；观察组7 d内溃疡愈合比例显著大于对照组 (P<0.05)； 5 d 后观察组溃疡愈合面积及疼痛评分均显著优于对照组 (P<0.05)；治疗后5 d、10 d观察组临床有效率均显著高于对照组 (P<0.05)。 此外，黛花合剂不同于以往或目前临床常用的相关药物，重视疼痛的解决，且给药途径采用灌入按压式小喷壶进行口腔喷雾，设计合理，简便实用。对于溃疡严重、张口困难患者，因锡内散为固体粉末，无法喷涂，而黛花合剂是溶液亦可用吸管吸吮含漱，在给药方式上优于锡内散，操作方便、增加了患者的治疗依从性，且口感和价格均易于被患者接受。另外，我们在胃肠肿瘤化疗性口腔溃疡治疗中，有针对性地采用综合护理措施促进口腔黏膜溃疡的愈合，减轻了溃疡疼痛，提高了患者的生活质量，增强了治疗效果，值得临床推广和使用。

[1] Campos MI, Campos CN, Aarestrup FM, et al. Oral mucositis in cancer treatment: Natural history, prevention and treatment[J]. Mol Clin Oncol，2014，2(3):337-340.

[2] Miller AB,Hoopstaten OB,Staquet M，et a1．Reporting results of cancer treatment[J].Cancer,1981,47:207.

[3] 张春华，徐丽华．疼痛评估与护理[ J] . 继续医学教育，2007，20(29)：41-43.

[4] 李秉琦．复发性阿弗他溃疡疗效评价的试行标准[J]．中华口腔医学杂志，2002，37(3)：234.

[6] Viet CT, Corby PM, Akinwande A, et al. Review of preclinical studies on treatment of mucositis and associated pain[J]. J Dent Res，2014，93(9):868-875.

[7] Jensen SB, Peterson DE. Oral mucosal injury caused by cancer therapies: current management and new frontiers in research[J]. J Oral Pathol Med， 2014，43(2):81-90.

[8] 崔仁明．中西医结合治疗放化疗性口腔溃疡41例[J]．四川中医，2005，23(5)：83.

[9] 周正贤，张祖蓉，钱红霞，等． 中药预防和治疗放化疗所致口腔溃疡临床观察[J] .河南肿瘤学杂志，2005,18(5)：339.

[10]曾棋平，刘建清，赵佳丽，等.放疗与化疗所致口腔黏膜损伤防治药物研究进展[J].中国医院药学杂志，2013,33(23)：1975-1999.

[11]尤启冬．药物化学[M]．7版.北京：人民卫生出版社，2011：136.

[12]苏华，陆崟，王银娟，等．盐酸利多卡因凝胶处方优化及体外性质考察[J].中国医院药学杂志，2010，30(7)：547-551.

The clinical observation of Daihua spray for treatment of oral ulcer induced by chemotherapy for patients with gastrointestinal cancer

Yan Linghua, Liu Xinhui, Wang Deqiang, Huang Feng, Shi Xiufang

(DepartmentofChemotherapyofCancerTreatmentCenter,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,ZhenjiangJiangsu,212001)

Objective To evaluate the effect of Daisy flower mixture for treatment of oral ulcer induced by chemotherapy for patients with gastrointestinal cancer(GIC).Methods 100 GIC patients with chemotherapy associated oral ulcer were selected and randomly divided into observation group and control group (each 50 cases) according to 1∶1 ratio. Patients in observation group used Daihua spray, patients in control group used Xileisan preparation. The time and area of ulcer healing, the time of feeding ulcer pain index and treatment efficiency was evaluated and compared between two groups.Results The proportion of resume general dietsin the observation group was significantly higher than that of the control group in 3 d, 5 d and 10 d after treatment(P<0.05). The healing rate of ulcer within 7 days in observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). The area of oral ulcer in observation group was significantly less than that of control group after treatment. NRS score was significantly lower than that of control group (P<0.05). After treatment, the clinical effective rates of 10 d and 5 d in observation group were significantly higher than that of control group (P<0.05).Conclusions The Daihua spray was effective for the treatment of oral ulcer induced by chemotherapy among GIC patients. All effective criteria were better than that of Xileisan.

Daihua spray; Oral nursing; Gastrointestinal cancer; Chemotherapy; Oral ulcer

江苏省镇江市科技局科研课题(编号：SH2014037)

严凌花(1973-)，女 ，本科， 副主任护师，从事临床护理工作

R473.73,R475.1

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.05.004

2015-09-22)