吴翔，胡耀华，邢红宇，郑才玲，卓书伟，高戈

（海南省中医院检验科，海南 海口 570203）

论著

白藜芦醇对实验性兔肺动脉高压相关炎症因子表达的影响*

吴翔，胡耀华，邢红宇，郑才玲，卓书伟，高戈

（海南省中医院检验科，海南 海口 570203）

目的通过检测白藜芦醇（Res）干预后实验性兔肺动脉高压（PAH）模型肺组织中相关细胞因子表达水平的差异，探讨其在PAH发病机制中的作用。方法将36只新西兰兔随机分为6组。对照组（A组）：动物皮下注射二甲基亚砜30 mg/kg。造模组：实验组动物适应性饲养1周后，皮下注射野百合碱30 mg/kg，连续注射7 d造模，然后将造模动物随机分为5组：模型组（B组）、实验药物组（C组）、高剂量组（D1组）、中剂量组（D2组）、低剂量组（D3组），每组6只。注射后第45天，分别进行B超、心肌细胞苏木精-伊红染色和Tunnel染色，检测造模是否成功，造模成功后按体重计算给药剂量，受试药物高剂量120 mg/（kg·d），中剂量60 mg/（kg·d），低剂量30 mg/（kg·d），阳性对照药物前列腺环素1 mg/（kg·d）喂饲相应的动物，1次/d，连续6周，每日观察动物的食量、活动、毛色及大小便变化，每周称体重。每隔2周随机采集各组实验动物外周血样本，采用酶联免疫吸附法试剂盒，分别对实验动物血清3种生物学标志物[转录因子-κB（NF-κB）、环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）]的含量进行检测。结果Res干预实验性兔PAH模型后，NF-κB、COX-2、iNos血清表达水平改善，其中高剂量组改善效果优于阳性对照药物前列腺环素。且在实验中经对比发现，NF-κB的特异性最明显，其他指标虽然有变化，但显著性不如NF-κB。结论Res抑制血清中分泌NF-κB、COX-2、iNos的能力优于前列腺环素，Res可以通过抑制NF-κB/iNOS/COX2通路避免细胞损伤，改善PAH症状，表现出和前列腺环素相同或更好的作用。

肺动脉高压；白藜芦醇；细胞因子

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一大类以肺动脉压进行性升高为特点的肺血管疾病[1]。其主要特征是肺动脉阻塞引起的肺血管阻力进行性升高，同时伴有肺动脉平滑肌细胞的增殖增加、凋亡减少，导致不可逆的肺血管重构[2]。在这种低氧状态下的炎症细胞浸润于重构的肺动脉周围，并释放出大量的细胞因子，发挥趋化和黏附作用，使肺血管内皮细胞损伤和平滑肌细胞增殖加剧[3]，最终导致患者右室心肌肥厚、心室重构、右心衰竭。现在越来越多的研究表明，多血清学因子参与的炎症机制导致的免疫反应是平滑肌细胞增生的重要原因[4-5]。目前，对PAH的治疗主要集中在新型血管扩张剂，如前列环素类似物、5-羟色胺抑制剂等。该药物对PAH来说，虽然能短期改善血管环境，延缓患者病情，但不能从根本上解决PAH患者血管重构机制，达到治愈PAH的目标[6]。新的药理学提出，新药物干预要着眼于对抗各种促增殖因子或抑制平滑肌细胞炎症因子的渗出，抑制平滑肌细胞增殖，阻抑炎症细胞因子的渗出，改善肺动脉微环境是治疗PAH新的方向。白藜芦醇（Resveratrol，Res）一种生物性很强的非黄酮类多酚化合物，是自然界多种植物抵抗外来侵害时产生的一种植物毒素[7]。对Res药理作用的认识来自1989年世界卫生组织“世界心血管疾病控制系统-monic PROJECT（莫尼卡项目）”，认为高脂饮食与冠状动脉粥样硬化性心脏病发生率呈负相关，进一步的研究发现，红葡萄酒中的Res对心脏具有保护作用[8]。以后的研究证实，Res具有抗氧化、阻滞细胞周期等多种作用[9-10]。本实验通过检测Res干预实验性兔PAH模型肺组织中相关细胞因子表达水平的差异，探讨其在PAH发病机制中的作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物

健康新西兰兔[中南大学湘雅二医院实验动物室提供，合格证：SCXK（湘）2015-0003）]36只，雌雄各半，体重1.5～2.0㎏。

1.2 实验药物

白藜芦醇（中南大学化学化工学院研制，纯度98.5%），阳性对照药物（前列腺环素胶囊，浙江海正药业股份有限公司，批号：0504081）。含药溶液的配制：白藜芦醇高剂120 mg/kg，中剂量60 mg/kg，低剂量30 mg/kg，前列腺环素配成浓度1 mg/ml的溶液。1.3实验方法

1.3.1 模型复制与动物分组36只新西兰兔每日观察动物的食量、活动、毛色及大小便变化，每周称体重。随机选取6只为A组（对照组）：皮下注射二甲基亚砜30 mg/kg。剩余30只实验动物适应性饲养1周后，皮下注射野百合碱30 mg/kg，复制PAH动物模型，连续注射7 d后，将造模动物随机分为5组：B组（模型组）、C组（实验药物组）、D1组（高剂量组）、D2组（中剂量组）、D3组（低剂量组），每组6只。注射后第45天，分别进行B超、心肌细胞苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining，HE）和Tunnel染色，检测造模是否成功。

1.3.2 给药将兔称重，造模成功后按体重计算给药剂量，受试药物按高剂量120 mg/（kg·d）、中剂量60 mg/（kg·d）、低剂量30 mg/（kg·d），阳性对照药物前列腺环素1 mg/（kg·d）喂饲相应的动物，1次/d，连续6周。

1.3.3 检测各模型组外周血各因子的水平自给药开始，每隔2周随机采集各组实验动物外周血样本，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测试剂盒，分别对实验动物血清3种生物学标志物[转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）]的含量进行检测。每份标本双空白对照，操作严格按试剂盒说明书进行。最后用酶标仪在450 nm波长测量各孔吸光度值并计算浓度。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用重复测量方差分析，方差齐则两两比较用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造模情况

模型组动物在野百合碱注射后90 d出现呼吸困难，有胸、腹水形成，并有肝脏淤血、肿大，心脏增大，右室壁肥厚等心衰表现。

B超检查显示，模型组主要参数变化为三尖瓣反流速率＞3.4 m/s，肺动脉收缩压＞50 mmHg。其他参数包括肺动脉瓣反流速率的增加和右射血时间的短暂加速，右心腔内径增大，室间隔形状和运动的异常，右心室壁厚度的增加和主肺动脉扩张。

心肌细胞HE与Tunnel染色对比显示，心肌细胞肥厚，排列紊乱。Tunnel染色显示，心肌细胞凋亡增加。见附图。

附图B超、心肌细胞HE和Tunnel染色结果

2.2 血清NF-κB、COX-2、iNos水平的变化

各项观察指标证明野百合碱动物模型造模成功。NF-κB、COX-2、iNos的浓度在第2、4和6周与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结合B超结果说明实验中第2、4和6周处于PAH发展过程的早期，说明实验PAH模型中该3种生物标志物可间接反映PAH早期的病理变化，对早期PAH的研究有重要价值。但NF-κB、TNF-α、PGE2、iNOS在第6周特异性更强。且在实验中经过比较发现，NF-κB的特异性最为明显，其他指标虽有变化，但显著性不如NF-κB。

2.2.1 静息状态下血清NF-κb表达的VAS评分比较①模型组与对照组造模后第2、4、6、8、10和12周静息状态下测量VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=24.643，P=0.000）。模型组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=92.923，P=0.000），相比在静息状态下VAS评分比较低。模型组与对照组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=13.576，P=0.000）。②高、中、低剂量组与实验药物组静息状态下不同时间点VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=19.646、21.321和17.231，P=0.000）。高、中、低剂量组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=88.432、90.425和92.421，P=0.000），对照组与高、中、低剂量组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中、低剂量组与对照组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F= 13.213、12.242和14.381，P=0.000）。③高、中剂量组与低剂量组（D3组）静息状态下不同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=19.995和18.543，P=0.000）。高、中剂量组与低剂量组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=90.311和88.921，P=0.000），高、中剂量组与低剂量组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中剂量组与低剂量组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=16.281和17.521，P=0.000）。见表1。

表1 静息状态下血清NF-κB表达的VAS评分比较（ng/L±s）

表1 静息状态下血清NF-κB表达的VAS评分比较（ng/L±s）

组别第2周第4周第6周第8周第10周第12周A组3.77±0.553.57±0.673.63±0.533.45±0.633.67±0.583.69±0.47 B组145.65±26.43174.42±25.32183.21±28.93181.43±23.18163.43±25.32154.83±21.33 C组65.64±16.1273.73±18.4276.64±19.5368.86±17.4363.76±19.4460.63±18.94 D1组33.54±6.4836.82±7.4332.72±5.9331.73±5.7226.43±4.9225.93±4.83 D2组43.54±9.5445.82±9.2648.63±7.3342.42±7.3838.21±6.5439.64±6.65 D3组87.43±17.4388.83±21.8484.12±22.3776.73±20.8172.51±19.4470.72±17.82

2.2.2 静息状态下血清COX-2表达的VAS评分比较①模型组与对照组造模后第2、4、6、8、10和12周比较静息状态下不同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=22.832，P=0.000）。模型组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=89.221，P=0.000），实验组与对照组相比在静息状态下VAS评分比较低。实验组与对照组的VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=15.932，P=0.000）。②高、中、低剂量组与实验药物组（C组）静息状态下测量VAS评分比较，采用重复测量数据的方差分析，不同时间点间的VAS评分比较，差异有统计学意义（F=20.021、18.382和19.736，P=0.000）。高、中、低剂量组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=90.732、89.291和90.532，P=0.000），高、中、低剂量组与对照组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中、低剂量组与对照组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=16.291、15.388和15.891，P=0.000）。③中、低剂量组与实验药物组（C组）静息状态下不同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=17.861和17.402，P=0.000）。高、中剂量组与低剂量组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=92.762和90.881，P=0.000），高、中剂量组与低剂量组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中剂量组与低剂量组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=18.621和18.832，P=0.000）。见表2。

表2 静息状态下血清COX-2表达的VAS评分比较（ng/L±s）

表2 静息状态下血清COX-2表达的VAS评分比较（ng/L±s）

组别第2周第4周第6周第8周第10周第12周A组5.03±1.565.23±1.686.04±1.575.37±1.625.84±1.895.18±1.71 B组6.43±1.876.84±1.797.85±1.998.03±2.038.54±1.679.03±2.13 C组5.44±1.635.37±1.345.89±1.735.63±1.645.55±1.935.51±1.63 D1组5.07±1.525.23±1.625.57±1.725.32±1.675.17±1.835.02±1.49 D2组5.28±1.545.35±1.635.46±1.695.22±1.465.27±1.535.11±1.68 D3组6.05±1.946.23±1.987.15±2.076.86±1.566.62±1.936.25±1.77

2.2.3 静息状态下血清iNos表达的VAS评分比较①模型组与对照组（A组）造模后第2、4、6、8、10和12周比较静息状态下同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=20.438，P=0.000）。模型组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=91.125，P=0.000），对照组与模型组相比在静息状态下VAS评分较低。模型组与对照组的VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=15.372，P=0.000）。②高、中、低剂量组与实验药物组（C组）静息状态下不同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=20.41220.448、和19.821，P=0.000）。高、中、低剂量组与对照组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=93.283、93.295和91.436，P=0.000），对照组与高、中、低剂量组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中、低剂量组与对照组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=15.392、15.983和15.837，P=0.000）。③高、中剂量组与低剂量组（D3组）静息状态下不同时间点间VAS评分比较，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（F=21.882和20.179，P=0.000）。高、中剂量组与低剂量组静息状态下VAS评分比较，差异有统计学意义（F=92.661和91.827，P=0.000）。高、中剂量组与低剂量组相比在静息状态下VAS评分比较低。高、中剂量组与低剂量组VAS评分变化趋势比较，差异有统计学意义（F=18.721和16.429，P=0.000）。见表3。

表3 静息状态下血清iNos表达的VAS评分比较（ng/L±s）

表3 静息状态下血清iNos表达的VAS评分比较（ng/L±s）

组别第2周第4周第6周第8周第10周第12周A组67.43±13.2378.73±14.8375.62±14.6680.62±15.3478.73±17.7579.61±18.18 B组118.21±19.21125.43±21.02136.72±26.87149.32±29.36140.54±25.82142.12±30.27 C组88.43±21.6895.62±20.81103.66±21.93117.82±23.87104.72±22.8397.32±19.73 D1组72.63±11.8376.83±13.7280.73±14.2984.66±17.2476.23±15.3273.74±17.69 D2组80.43±18.4385.32±20.3288.32±19.4892.84±22.3285.39±17.4382.93±19.73 D3组103.72±26.37104.32±23.28107.94±27.43109.43±21.5693.84±19.9485.83±17.81

3 讨论

成功复制肺动脉高压的实验模型是进行肺动脉高压相关性研究的前提和基础。据文献报道，复制肺动脉高压动物模型一般有低氧模型、高肺血流模型、野百合碱诱导联合高肺血流模型及野百合碱诱导模型4种方法[11-13]。本实验选择野百合碱诱导引起肺血管内皮损伤、血管重构，导致肺血管阻力增加，这与课题组研究人肺动脉高压发病的病理生理机制类似，由细胞、炎性介质等多种因素相互作用引起PAH[14]。故本实验采用野百合碱诱导兔的肺动脉高压模型，在保证动物实验模拟病理机制的同时，也可同时观察白藜芦醇干预药物的作用机制和效果，为后期动物机制的研究提供足够的保证。本实验结果显示，在B超检查中，PAH组右心室壁增厚，主动脉扩张，心肌细胞增厚，排列紊乱。心肌细胞HE与Tunnel染色显示，心肌细胞凋亡增加，符合肺动脉高压的病理学特征：肺动脉内膜增生、中膜肥厚及特征性丛样病变，重构的肺动脉周围炎症细胞浸润明显[15]。

本实验测得的3种因子在PAH的形成中有着紧密的联系。NF-κB是一种参与免疫反应和炎症反应基因转录的重要转录因子，其转录产物参与PAH的形成。有研究表明，肺动脉高压大鼠肺动脉内皮细胞NF-κB活性增加，可抑制血管活性物质前列环素的表达[16]。并且NF-κB本身也可被低氧环境激活，其激活可抑制肺血管平滑肌细胞凋亡，并促进其增殖，导致肺血管重构。肺血管结构重构的重要组成部分中，胶原量的改变和分布形式的变化是其改变的关键因素之一[17]。而Ⅰ型胶原蛋白和前胶原的mNRA的增加，能调控胶原降解的金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和金属蛋白酶抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）表达失调，并且TIMP-1 mRNA表达的升高幅度明显高于MMP-1[17]。TNF-α能增加肺血管的反应性，减少肺动脉平滑肌细胞前列腺素的合成，诱导肺血管收缩[18]。环氧合酶是前列腺素合成初始步骤中的关键限速酶，在PAH形成中出现COX-2水平相应的增高[19]。iNOS是一种关键限速酶，在生理状态下表达量少，而在缺氧等病理状态下可以出现表达的异常升高，从而促进NO的过度产生，过量的NO与氧自由基相结合，生成过氧亚硝酸盐，通过其细胞毒性作用引起组织损伤[20]。

实验结果显示，PAH组各因子的浓度与对照组比较，差异有统计学意义，所测得的3种因子在整个测定的时间段内与对照组比较，差异有统计学意义，每组数据与对照组相对比均处于高值，表明3种因子在PAH中具有一定特异性。分组对比结果显示，NF-κB的最佳测定时间是第4周，此时特异性最明显。本研究结果表明，NF-κB、COX-2、iNos在模型组动物的血清中有明显表达；在正常动物的血清中只有极少量的表达；高、中剂量的受试药物能够抑制血清中NF-κB、COX-2、iNos的分泌。阳性对照药物（前列腺环素）是治疗骨PAH的改善病情药物。本实验结果显示，受试药物抑制血清中分泌NF-κB、COX-2、iNos的能力优于阳性对照药物。白藜芦醇是否有前列腺环素相同或更好的作用，有待进一步研究。PAH机制十分复杂，早期症状不明显，但是各细胞因子之间的具体作用机制、白藜芦醇在肺动脉高压发病过程中的活化过程仍需进一步探索。

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（童颖丹 编辑）

Effect of resveratrol on expression of inflammatory factors related to pulmonary arterial hypertension in rabbits*

Xiang Wu,Yao-hua Hu,Hong-yu Xing,Cai-ling Zheng,Shu-wei Zhuo,Ge Gao
(Clinical Laboratory,Hainan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Haikou,Hainan 570203,China)

Objective To investigate the effect of resveratrol on the expression of related cytokines in lung tissue of pulmonary arterial hypertension(PAH)rabbits,and to explore their roles in the pathogenesis of PAH. Methods Thirty-six New Zealand rabbits were randomly divided into six groups.In the model control group (group A),the rabbits were subcutaneously injected with DMSO(30 mg/kg).To build the pulmonary arterial hypertension(PAH)model,after one week of adaptive feeding in the experimental group,the rabbits had subcutaneous injection of monocrotaline(MCT,30 mg/kg)for 7 consecutive days.Then the PAH model animals were randomly divided into 5 groups:model group(group B),positive drug control group(group C),high-dose group(group D1),midium-dose group(group D2),low-dose group(group D3)with 6 in each group.On the45th day after injection,ultrasonic examination and myocardial cell observation after HE staining and tunnel staining were used to make sure the success of modeling.After successful modeling,the dosage of drug was calculated according to body weight.The rabbits in the groups D1,D2 and D3 were fed with 120 mg/(kg·d) (high dose),60 mg/(kg·d)(midium dose)and 30 mg/(kg·d)(low dose)of resveratrol respectively;prostacyclin 1 mg/(kg·d)was used to feed the rabbits in the positive drug control group,once a day for 6 week.The changes of food intake,activity,hair color,and urine and feces were observed daily,the rabbits were weighed weekly.Peripheral blood samples were randomly collected from each group every 2 weeks.ELISA kits were used to detect serum levels of transcription factor kappa B(NF-κB),cyclooxygenase-2(COX-2)and inducible nitric oxide synthase(iNOS)respectively.Results The serum levels of NF-κB,COX-2 and iNOS were significantly improved after resveratrol intervention in the PAH rabbits,and the effect in the high-dose group was better than that in the positive control group.And among the three indicators NF-κB had the most obvious specificity.Conclusions Resveratrol inhibits serum levels of NF-κB,COX-2 and,iNOS,which is better than that of the prostacyclin.Resveratrol can prevent cell damage and improve symptoms of PAH by inhibiting the NF-κB/iNOS/COX-2 pathway,which is the same as or better than the effect of prostacyclin.

pulmonary arterial hypertension;resveratrol;cytokine

R544.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.003

1005-8982（2016）23-0010-06

2016-05-17

海南省卫生计生行业科研项目（No：14A200026）

高戈，E-mail：ggboxy@163.com