何 芳 张 霄 陈赫军 平 泽 解立刚 孙红爽

(哈励逊国际和平医院临床药学科，河北 衡水 053000)



系统评价沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵治疗中、重度慢性阻塞性肺病的临床疗效和安全性

何 芳 张 霄1陈赫军2平 泽2解立刚2孙红爽2

(哈励逊国际和平医院临床药学科，河北 衡水 053000)

目的 系统评价沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵治疗中、重度慢性阻塞性肺病(COPD)的临床疗效和安全性。方法 计算机检索 PubMed、Ovid、CNKI、VIP、CBM、万方等数据库内有关沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵，简称联合用药，与单用沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)或单用噻托溴铵治疗中、重度COPD的随机对照研究，检索年限为2000年1月至2014年7月，对纳入研究进行文献质量评价，采用Rev Man 5.2 统计软件对结果进行分析。结果 共纳入35篇文献，其中33篇为中文，2篇为英文，合计2 847例患者。Meta分析显示，联合用药对中、重度COPD患者肺功能、临床症状和生活质量的改善均优于单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)，除尚不能确定联合用药在降低动脉血二氧化碳分压(PaCO2)优于单用噻托溴铵外，在肺功能、动脉血氧分压(PaO2)和生活质量的改善也优于单用噻托溴铵。联合用药并没有增加不良反应的发生率，也没有加重不良反应的损害程度。结论 沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵治疗中、重度COPD是安全有效的。

沙美特罗/替卡松；沙美特罗/丙酸氟替卡松；噻托溴铵；慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)因反复急性发作，可导致病情快速进展，肺功能进行性下降，甚至呼吸衰竭而致死亡，目前临床主要以缓解症状、改善肺功能、预防和治疗并发症、降低病死率是COPD为治疗目标〔1，2〕。药物是控制COPD急性发作临床症状的主要手段，其中使用较广的药物有沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)和噻托溴铵等。近年来研究发现〔3～37〕，沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)和噻托溴铵治疗中、重度COPD的临床疗效优于二者单用，但大部分为小规模的临床试验，数据零散、入选病例少，说服力不足。本文采用循证医学的Meta分析法系统评价沙美特罗/替卡松(丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵治疗COPD的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 (1)研究类型：原始资料为已公开发表的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：经临床确诊的中、重度COPD患者，并排除合并恶性肿瘤患者，肺纤维化患者，严重心、肝、肾功能不全及合并精神障碍患者。治疗前两组或三组患者在年龄、性别、部分症状和体征、肺功能检查、并发症及合并基础疾病情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。(3)干预措施：所有患者均给予祛痰平喘、扩张支气管、抗感染等基础治疗。试验组给予沙美特罗/替卡松粉吸入剂(50 g/500 g)，1吸/次，2次/d 或沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂(50 g/250 g)，2吸/次，2次/d，联用噻托溴铵粉吸入剂(18 μg/粒)，取1粒装入特制药粉吸入器后吸入，1次/d，简称联合用药组；对照组1给予沙美特罗/替卡松粉吸入剂(沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂)单用； 对照组2给予噻托溴铵粉吸入剂单用。(4)结局指标：①肺功能指标：用力肺活量(FVC)、第1 秒钟用力呼气容积(FEV1)、第1秒钟用力呼气容积占用力肺活量比(FEV1/FVC)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)；②血气分析指标：动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)；③生活质量评价指标：6 min步行试验(6MWT)、呼吸困难评分(MRC)、圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ)。(5)排除标准：动物试验、 综述、重复报道、研究对象一般资料不完整及结局指标不统一的研究文献等。

1.2 文献检索策略 计算机检索索以下数据库：PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)及万方数据库等，检索年限均为2000年1月至2014年7月。检索主题词包括沙美特罗/替卡松或沙美特罗/丙酸氟替卡松、噻托溴铵、COPD。

1.3 文献资料提取 由2名研究者独立依据预定的文献纳入标准对检索出的引文信息进行筛选，提取内容主要包括第一作者姓名、发表时间、诊断与排除标准、对照组和试验组采用的治疗措施、结局指标、药品不良反应发生例数及发表期刊等。剔除明显不合格的文献，对肯定和不能肯定的文献检索全文后再进行筛选。如果文献中提供的信息不全面，或者有疑问、有分歧者，通过与作者联系获得信息后再决定取舍。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决分歧。

1.4 文献质量评价 按照“Cochrane 系统评价员手册”5.0 版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量：①随机方法是否正确和充分；②隐藏分组是否正确和充分；③是否采用盲法；④失访及其处理(是否全程随访、是否报告失访人数、失访人数是否在10%以内等)。将研究质量分为三级，A级：低度偏倚，完全满足以上四条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小；B级：中度偏倚，其中一条或一条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，其中一条或一条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.5 统计学方法 应用Rev Man5.2 统计学软件进行t检验，Meta分析漏斗图分析。

2 结 果

2.1 纳入研究基本信息 共检索到321篇文献，经逐层筛选最后纳入研究文献35篇，其中33篇为中文，2篇为英文，共纳入2 847例患者。其中试验组为1 303例，对照组1为1 097例，对照组2为447例。纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入文献质量评价结果 35篇文献采用均采用随机对照试验,但是只有6篇文献〔4,20,25,26,33,36〕提到采用随机数字表法、计算机系统随机的随机分配法，其余均未描述随机方法； 有5篇文献〔3,19,31,36,37〕采用双盲，但盲法是否正确尚不清楚，其余文献均未描述是否采用盲法；除6篇文献〔5,7,26,28,34,36〕在住院结束后即停止研究外，其余均继续随访，提到了病例的失访脱落，只有7篇〔4,6,13,16,19,24,35〕描述了失访原因；所有文献均未做意向分析。35个试验组间均衡性良好,文献质量评价中B级文献为15篇〔3,4,6,13,16,19,20,24～26,31,33,35～37〕，其余均为C级。

2.3 联合用药vs单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)

2.3.1 肺功能评价指标 分别有12篇(试验组351例，对照组351例)、28篇(试验组945例，对照组945例)、26篇(试验组859例，对照组861例)和12篇(试验组433例，对照组429例)文献报道了两组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEV1%的变化，4种指标各研究间存在显著异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联和用药对于COPD患者肺功能改善明显优于单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)(P<0.01)。FVC〔MD=0.23，95%CI(0.18，0.27)，P<0.01〕;FEV1〔MD=0.21，95%CI(0.17,0.25)，P<0.01〕;FEV1/FVC〔MD=7.79，95%CI(6.43,9.16)，P<0.01〕;FEV1/%〔MD=7.06，95%CI(5.65,8.48)，P<0.01〕。

表1 纳入研究基本信息

第一作者及发表年份病例数(n)试验组对照组1对照组2干预措施试验组对照组1对照组2疗程结局指标1)仝惠民等〔3〕2012年2226-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-12w①关建华等〔4〕2012年4848-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-6个月①③史金英等〔5〕2013年6363-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-6个月①②③吴凡等〔6〕2014年202020联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松噻托溴铵6个月①②吴健卫等〔7〕2012年303030联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松噻托溴铵2w①②周俊荣等〔8〕2010年2525-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-4w①③夏大珍等〔9〕2011年141615联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松噻托溴铵2w①张帆等〔10〕2009年3533-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-3个月①②张梅香等〔11〕2012年3535-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-6个月①②③戴沛军等〔12〕2013年3030-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-12w①②③李志刚等〔13〕2011年2020-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-12w①②李瑞霞等〔14〕2014年3030-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-8w①②③李礼等〔15〕2011年4747-联合用药沙美特罗/替卡松-3个月①③李霞等〔16〕2011年252626联合用药沙美特罗/替卡松噻托溴铵12w①梁结柱等〔17〕2013年202020联合用药沙美特罗/替卡松噻托溴铵6个月①②毛旭东等〔18〕2011年4040-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-3个月①②毛美琴等〔19〕2011年2523-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-4w①③熊雪芳等〔20〕2014年3641-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-2个月①③王鹏升等〔21〕2013年5959-联合用药沙美特罗/替卡松-6个月①肖永营等〔22〕2012年3230-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-12个月①③赵沙沙等〔23〕2012年2525-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-3个月①迟玉敏等〔24〕2012年4040-联合用药沙美特罗/替卡松-12个月①③陆书生等〔25〕2011年3030-联合用药沙美特罗/替卡松-12w①③高莹等〔26〕2014年3131-联合用药沙美特罗/替卡松-2w①②③黄红铭等〔27〕2013年4040-联合用药沙美特罗/替卡松-6个月①③候小华等〔28〕2012年2525联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-2w①③吴洁等〔29〕2013年4848-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-12w①②张俊等〔30〕2014年4040-联合用药沙美特罗/氟替卡松-4w①杜开颐等〔31〕2012年3230-联合用药沙美特罗/丙酸氟替卡松-2个月①③冯艳等〔32〕2014年4848-联合用药噻托溴铵-12w①③李芝兰等〔33〕2013年8080-联合用药噻托溴铵-4w①③石莉等〔34〕2013年4444-联合用药噻托溴铵-2w①③曾峰等〔35〕2013年3838-联合用药噻托溴铵-12个月①③Singh等〔36〕2008年969696联合用药沙美特罗/替卡松噻托溴铵2w①Cazzola等〔37〕2007年303030联合用药沙美特罗/替卡松噻托溴铵3个月①

1)：①肺功能指标；②血气分析指标；③生活质量评价指标

2.3.2 血气分析评价指标 分别有8篇(试验组269篇，对照组265例)、8篇(试验组269例，对照组265例)和3篇(试验组106例，对照组104例)文献报道了两组治疗后PaO2、PaCO2、SaO2，除SaO2指标的各研究间无显著异质性〔PaO2：MD=8.80，95%CI(6.64,11.14)，P<0.01；PaCO2：MD=-6.72，95%CI(-9.10，-4.33)，P<0.01〕;采用固定效应模型进行Meta分析外，PaO2和PaO2指标的各研究间均存在显著异质性〔SaO2〔MD=10.38，95%CI(9.39,12.27)，P<0.01〕。故采用随机效应模型进行分析。结果显示，联和用药对于COPD患者呼吸症状改善明显优于单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)(P<0.01)。

2.3.3 生活质量评价指标 分别有7篇(试验组269例，对照组265例)、8篇(试验组301例，对照组298例)和6篇(试验组206例，对照组209例)文献对两组患者治疗后的6MWT、MRC、SGRQ做了研究；除MRC指标各研究间无显著异质性〔MD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.25)，P<0.01〕，采用固定效应模型进行Meta分析外，6MWT〔MD=29.20，95%CI(20.14,38.26)，P<0.01〕和SGRQ〔MD=-8.63，95%CI(-12.35，-4.90)，P<0.01〕指标的各研究间均存在显著异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，联和用药较单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)可显著改善COPD患者的生活质量(P<0.01)。

2.4 联合用药vs 单用噻托溴铵

2.4.1 肺功能评价指标 分别有3篇(试验组130例，对照组130例)、10篇(试验组431例，对照组432例)、9篇(试验组393例，对照组394例)和4篇(试验组137例，对照组138例)文献报道了两组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEV1 %的变化，除FVC〔MD=0.13，95%CI(0.08,0.18)，P<0.01〕指标的各研究间无显著异质性，采用固定效应模型进行Meta分析外，FEV1、FEV1/FVC、FEV1/%的各研究间均存在显著异质性〔MD=0.28，95%CI(0.18,0.38)，P<0.01；MD=7.46，95%CI(5.54,9.38)，P<0.01；MD=7.33，95%CI(3.37,11.29)，P<0.01〕，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联和用药对于COPD患者肺功能改善明显优于单用噻托溴铵(P<0.01)。

2.4.2 血气分析评价指标 各有2篇(每篇文献试验组、对照组病例数均为50例)文献报道了两组治疗后PaO2、PaCO2的变化，各研究间存在显著异质性〔PaO2：MD=6.47，95%CI(4.75，9.20)，P<0.01；PaCO2：MD=-7.82，95%CI(-11.23，-2.36)，P=0.13〕，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联和用药较单用噻托溴铵能显著提高COPD患者PaO2，但不能显著降低PaCO2。可能是因为纳入分析的研究较少，各研究间存在显著异质性，因此研究结果尚待进一步研究。

2.4.3 生活质量评价指标 各有2篇文献对两组患者治疗后6MWT(试验组82例，对照组82例)、MRC(试验组86例，对照组86例)和SGRQ(试验组128例，对照组128例)做了研究；各指标研究间均存在显著异质性〔6MWT：MD=24.13，95%CI(16.05,32.22)，P<0.01;MRC:MD=-0.65，95%CI(-1.36，-0.10)，P<0.05;SGRQ:MD=-6.26，95%CI(-8.39，-4.12)，P<0.01〕，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，联和用药较单用噻托溴铵可显著改善COPD患者的生活质量(P<0.05,P<0.01)。

2.5 安全性评价 35项研究〔3～37〕报道两组患者不良反应均以口干、头痛、头晕、便迷等轻微不适为主，个别患者因COPD急性加重导致呼吸衰竭死亡或退出治疗外，均未出现治疗用药物致肝肾功能损害、休克等严重不良反应发生，且联合用药与单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)或单用噻托溴铵致不良反应发生率的差异性经检验均无统计学意义(P>0.05)。说明联合用药并没有加重或增加药物致不良反应的发生。

2.6 偏倚性分析 以主要评价指标肺功能绘制到漏斗图进行偏倚性分析，FVC和FEV1指标的大部分数据点位于漏斗图的上部，但FEV1/FVC和FEV1/%的各数据点位于漏斗图的中、上部，个别数据点散落在下部，不排除发表的偏倚性存在，见图1。

图1 肺功能指标倒漏斗图分析

3 讨 论

沙美特罗替卡松(氟替卡松)和噻托溴铵均为支气管扩张剂，但二者作用机制不同。沙美特罗选择性激动气道平滑肌上的β2 肾上腺素受体发挥扩张支气管作用，糖皮质激素替卡松(丙酸氟替卡松)具有抑制炎症细胞的活化和炎性因子的生成，减轻气道炎症的作用。噻托溴铵是一种新型的长效抗胆碱能药物，通过选择性阻断气道平滑肌上M3 受体而发挥长效扩张支气管效应，因此临床中具有协同作用。2008 年初“加拿大COPD最佳治疗研究”比较了单用噻托溴铵、噻托溴铵联合沙美特罗、噻托溴铵+沙美特罗/氟替卡松三种方案对中、重度COPD的疗效及对患者预后的影响，结果显示，噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松组虽然不能明确减少COPD急性加重，但患者肺功能和生活质量改善最大，住院次数明显减少〔38〕。本研究结果显示，沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)联用噻托溴铵对中、重度COPD患者肺功能、血气和生活质量的改善均优于单用沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)，除尚不能确定联合用药在降低PaCO2优于单用噻托溴铵外，在肺功能、PaO2和生活质量的改善也优于单用噻托溴铵，进一步证明二者联用的有效性。COPD 全球创议指南认为，联用不同作用机制的支气管扩张剂可能增加支气管扩张程度而不增加不良反应〔4〕。但本研究结果证明，沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)和噻托溴铵两种长效支气管扩张剂联用并没有增加不良反应的发生率，也没有加重不良反应的损害程度。

Meta分析结果的准确性与纳入研究的文献质量有密切关系，本研究纳入的文章质量层次不齐，大部分文献无法明确随机方法是否正确，所有文献均未提到分配隐藏等；部分文献只提到盲法，但文献中未明确具体盲法，同时，有些随机对照研究研究疗程较短，仅局限在住院治疗期间，未进行出院随访跟踪，某些研究样本量较少等，因此尚需更多高质量、大样本、双盲随机对照研究加以验证。但是现行证据表明，沙美特罗/替卡松(沙美特罗/丙酸氟替卡松)与噻托溴铵联用对于中、重度COPD患者的肺功能、临床症状及生活质量改善均优于二者单用，值得临床推广应用。

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〔2015-06-02修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

1 检验科 2 药学部

陈赫军(1983-)，男，主管药师，主要从事临床药学研究。

何 芳(1981-)，女，主管药师，主要从事临床药学及药物临床试验管理研究。

R979.1

A

1005-9202(2016)23-5917-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.062