何亚菲，林文华

临床研究

伊伐布雷定对慢性非缺血性心力衰竭患者心率变异性的影响

何亚菲，林文华

目的：观察在标准抗心力衰竭药物治疗基础上联合伊伐布雷定对慢性非缺血性心力衰竭患者心率变异性时域参数的影响。

方法：入选本院窦性心律的慢性非缺血性心力衰竭患者46例，根据2014年中国心力衰竭治疗指南使用伊伐布雷定。对入选患者在使用伊伐布雷定治疗前及治疗后8周分别行24 h动态心电图检查。

结果：在使用伊伐布雷定前，患者的心率变异性时域参数[平均RR间期、全部正常窦性心搏间期的标准差（SDNN）、RR间期平均值标准差（SDANN）、SDNN指数（SDNNindex）、相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比（pNN50）、相邻RR间期差值的均方根（RMSSD）]均低于正常水平。使用伊伐布雷定治疗8周后，平均心率[（75.6±7.5）次/min vs（60.4±5.7）次/min，P＜0.01]、平均RR间期[（836.0±81.0）ms vs（1011.0±86.0）ms，P＜0.01]、SDNN[（61.6±14.8）ms vs（91.9±17.9）ms，P＜0.01]、SDANN[（52.3±15.2）ms vs（79.7±18.1）ms，P＜0.01]、SDNNindex[（24.3±7.1）ms vs（40.2±12.3）ms，P＜0.01]、pNN50[（2.7±1.6）ms vs（3.7±2.1）ms，P＜0.01]、RMSSD[（14.9±4.2）vs（19.1±4.9）ms，P＜0.001]均较治疗前显著改善。

结论：非缺血性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能显著改善心率变异性。

心力衰竭；心率变异性；伊伐布雷定

Objective: To observe the impact of ivabradine combining standard anti-heart failure (HF) drug therapy in patients with non-ischemic HF for their time domain indices of heart rate variability (HRV).

Methods: A total of 46 patients with non-ischemic HF and sinus rhythmwere enrolled, ivabradine was used according to 2014 Chinese guidelines of HF treatment. 24h dynamic electrocardiogram recording was conducted before and 8 weeks after ivabradine therapy respectively.

Results: Before ivabradine treatment, the patients’ time domain indices of HRV were as follows: the mean RR interval, 24h standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN), standard deviation of 5min mean RR intervals (SDANN), SDNNindex, percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms (pNN50) and the mean square root of differences between successive normal to normal RR intervals (RMSSD) were all lower than normal levels. With 8 monthsivabradine treatment, the above indices were all improved as the following: the mean HR (75.6±7.5) bpm vs (60.4±5.7) bpm, mean RR interval (836.0±81.0) ms vs (1011.0±86.0) ms, SDNN (61.6±14.8) ms vs (91.9±17.9) ms, SDANN (52.3±15.2) ms vs (79.7±18.1) ms, SDNN index (24.3±7.1) ms vs (40.2±12.3) ms, pNN50 (2.7±1.6) ms vs (3.7±2.1) ms, all P＜0.01, and RMSSD (14.9±4.2) ms vs (19.1±4.9) ms, P＜0.001.

Conclusion: Ivabradine combining standard drug therapy may obviously improve HRV in patients with non-ischemic HF.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1111.)

慢性心力衰竭是心血管领域的重要公共卫生问题，是巨大的医疗、社会、经济负担，严重影响患者的生活质量。慢性心力衰竭患者的预后差，7年病死率高达75%[1]。心率变异性（HRV）作为一种定量、无创、可重复的用于心血管自主神经功能测定的手段，研究发现，心率变异性时域参数全部正常窦性心搏间期的标准差（SDNN）每增加10 ms，心力衰竭患者的死亡风险下降20%[2]。心力衰竭治疗指南推荐联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭[3]。伊伐布雷定是新型减慢心率的药物，是特异性心脏起搏电流（If）抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If，降低窦房结节律，减慢心率，进而降低心肌耗氧量[4]。本研究评估伊伐布雷定对慢性非缺血性心力衰竭患者心率变异性的影响。

1 资料与方法

研究对象：收集2014-12至2015-08期间于泰达国际心血管病医院就诊的慢性心力衰竭患者46例，男性27例，女性19例。人选标准：年龄18～80岁；慢性心力衰竭病史3个月以上，纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ级；左心室射血分数≤35%；窦性心律，静息心率≥70次/min；已行冠状动脉造影排除存在冠状动脉疾病；在入选前已接受超过8周的最佳药物治疗方案，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、必要时使用利尿剂。排除标准：急性失代偿性心力衰竭；合并慢性阻塞性肺部疾病；心率＜60次/min；病态窦房结综合征；Ⅱ°和Ⅲ°房室传导阻滞；心房颤动或心房扑动；严重或未控制的高血压[＞180 /110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；严重的肝脏、肾脏及甲状腺疾病。

研究方法：符合入选标准的患者在使用伊伐布雷定前行24 h动态心电图检查。患者在最优化药物治疗基础上使用伊伐布雷定，初始剂量是5 mg/次，每天2次口服。2周后门诊复查，若静息心率＞60次/min，伊伐布雷定增加至7.5 mg/次，每天2次口服；若静息心率＜50次/min，伊伐布雷定减量至2.5 mg/次，每天2次口服；若静息心率在50～60次/min，维持原剂量。随访每2周进行1次，由门诊医生决定伊伐布雷定的使用剂量。治疗8周后复查24 h动态心电图。本研究获得本院医学伦理委员会的批准，并取得患者及家属的知情同意。

动态心电图分析方法：所有患者均采用TLC4000动态心电图仪连续24 h心电监测，由专业技术人员对动态心电资料进行回放，采用自动分析及人机对话的方式，在剔除伪差、干扰后借助专业动态心电图分析软件获得患者心率变异性时域指标。

观察指标：患者在进行24 h动态心电图检查过程中持续日常的活动和作息习惯，并记录睡眠时间。动态心电图由电生理科医师分析。分析心率变异性时域指标包括：（1）RR间期；（2）全部正常窦性心搏间期（NN）的标准差（SDNN）；（3） SDNN指数（SDNNindex）：全程按5 min分成连续的时间段，先计算每5 min的NN间期标准差，再计算这些标准差的平均值；（4）RR间期平均值标准差（SDANN）：全程按5 min分成连续的时间段，先计算每5 min的NN间期平均值，再计算所有平均值的标准差；（5） 相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分数（PNN50）；（6）全程相邻NN间期差值的均方根（RMSSD）。

统计学分析：所有数据均使用SPSS17.0软件处理。计量资料采用均数±标准差表示，各指标前后变化差值比较采用配对t检验；计数资料采用例数（构成比）表示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 46例患者的一般临床资料（表1）

表1 46例患者的基本临床资料[例(%)]

2.2 46例患者在治疗前、后心率变异性比较（表2）

与治疗前比较，46例患者使用伊伐布雷定治疗后平均心率显著下降，心率变异性时域指标均显著增加（P＜0.001）。

表2 46例患者使用伊伐布雷定治疗前、后心率变异性时域指标的比较

表2 46例患者使用伊伐布雷定治疗前、后心率变异性时域指标的比较

注：SDNN：全部正常窦性心搏期间的标准差；SDANN：RR间期平均值标准差；SDNNindex：SDNN指数；RMSSD：相邻RR间期差值的均方根；pNN50：相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比。与治疗前比较*P＜0.001

观察指标　　治疗前　　治疗后　　变化百分比(%)心率 (次/min)　75.6±7.5　60.4±5.7*　-25.9 RR间期 (ms)　836.0±81.0　1011.0±86.0*　26.8 SDNN (ms)　61.6±14.8　91.9±17.9*　52.7 SDANN (ms)　52.3±15.2　79.7±18.1*　54.4 SDNNindex (ms)　24.3±7.1　40.2±12.3*　59.7 RMSSD (ms)　14.9±4.2　19.1±4.9*　31.2 pNN50 (%)　2.7±1.6　3.7±2.1*　39.3

2.3 治疗前、后心率变异性时域指标与昼夜节律的关系（表3）

与治疗前比较，46例患者在使用伊伐布雷定治疗后平均心率在清醒状态和睡眠状态均显著下降（P＜0.001），心率变异性时域指标在清醒状态和睡眠状态均显著增加（P＜0.001）。

表3 46例患者使用伊伐布雷定治疗前、后心率变异性时域指标与昼夜节律的关系（±s）

3 讨论

慢性心力衰竭发生过程中存在自主神经功能受损，首先表现为迷走神经功能损害，随着心力衰竭加重，过高的儿茶酚胺刺激导致心肌β受体密度下调，交感神经功能会受到损害。心率变异性通过计算窦性心律心搏间期的差异程度反映心脏交感与副交感神经对窦房结变化的调控，是判断心脏自主神经活动的指标，它与心血管疾病的预后相关。心率变异性降低是预测心脏病患者死亡的独立危险因素。心率变异性检测方法有两种，时域法和频域法。时域指标反映迷走神经的活动。

伊伐布雷定是一种新型减慢心率的药物，是特异性心脏起搏电流（If）抑制剂。If电流是在超级化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流，它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制着连续动作电位的间隔[4]。伊伐布雷定通过减慢心率降低心肌耗氧量。临床试验证实，缺血性和非缺血性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能减慢心率、改善左室功能、提高活动耐量、改善生活质量，且获益独立于β受体阻滞剂的使用[5]。2014年中国心力衰竭治疗指南推荐在窦性心律的心力衰竭患者中联合使用伊伐布雷定。

目前国内鲜有相关文献报道在心力衰竭患者中使用伊伐布雷定对心率变异性的影响，国外相关文献也并不多见。本研究发现，心力衰竭患者在使用伊伐布雷定前RR间期、SDNN、SDANN、SDNNindex、pNN50、RMSSD均低于正常水平，这与之前的研究一致[6]。交感神经亢进、副交感神经低下引起自主神经系统失衡，这是心衰相关发病率和死亡率的特征，从发病机制上来说，应用能改善自主神经系统的药物具有重要的临床意义。本研究中，研究对象使用伊伐布雷定后平均心率显著下降，心率变异性时域指标均显著增加，心率变异性时域指标在清醒状态和睡眠状态均显著增加。我们发现使用伊伐布雷定8周后，非缺血性心力衰竭患者心率变异性时域指标在睡眠状态和清醒状态均显著增加。控制静息心率目前已成为心力衰竭临床治疗的主要靶向方法[7]。可能的机制如下：（1）通过减慢心率延迟心脏舒张期充盈时间，改善心脏舒张功能和心肌缺氧；（2）抑制左室重塑[8]；（3）抑制交感神经张力、兴奋迷走神经，正如我们研究观察到的：SDNN降低、pNN50增加；（4）通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶减少内皮NO的生成，抑制血管内皮系统失衡。本研究显示患者服用伊伐布雷定8周后心率均能控制在满意范围内，服用的剂量要低于国外之前的研究[9]中患者服用的剂量[（4.7±1.3）mg vs （5.8±1.6）mg]，这可能与人种不同有一定关系。研究显示，β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂均能抑制交感神经兴奋，改善心率变异性。然而，由于这些药物的副作用，很多患者并不能应用到指南推荐的上述药物的目标剂量。因此对不能耐受药物（β受体阻滞剂、ACEI/ ARB、醛固酮受体拮抗剂）目标剂量的患者联合使用伊伐布雷定显得更有意义。Kansal 等[10]通过效价模型分析发现心力衰竭患者在常规药物治疗基础上加用伊伐布雷定能降低患者整体的用药成本，改善临床预期，但使用依伐布雷定能否改善慢性心力衰竭患者的远期预后仍需进一步观察。

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[10] Kansal AR, Cowie MR, Kielhorn A, et al. Cost-effectiveness of lvabradine for heart failure in the United States. J Am Heart Assoc, 2016, 5: e003221.

（编辑：许菁）

Impact of Ivabradine on Heart Rate Variability in Patients With Non-ischemic Heart Failure

HE Ya-fei, LIN Wen-hua.
Department of Cardiology, TEDA International Cardiovascular Hospital,Tianjin (300457),China
Corresponding Author: LIN Wen-hua,Email:linwernhua@163.com

Heart failure; Heart rate variability; Ivabradine

300457 天津市，泰达国际心血管病医院 心血管内科

何亚菲 主治医师 硕士 研究方向为心力衰竭的发病机制及治疗 Email:421698210@qq.com 通讯作者：林文华 Email:linwernhua@163.com

R54

A

1000-3614（2016）11-1111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.016

（2016-04-06）