马慧，张寿涛，毛艳华，安句英，张清潭

冠心病研究

老年急性冠状动脉综合征患者血浆网膜素-1、高敏C反应蛋白的表达及相关性

马慧，张寿涛，毛艳华，安句英，张清潭

目的：分析老年急性冠状动脉综合征（ACS）患者血浆网膜素-1与高敏C反应蛋白（hs-CRP）的相关性，探讨血浆网膜素-1对冠状动脉（冠脉）血管病变不稳定性的影响及作用机制。

方法：根据临床表现及冠脉造影结果入选ACS组74例、稳定性心绞痛（SAP）组66例，对照组60例为健康体检中心或同时期行冠脉造影结果正常者，酶联免疫吸附法测定血浆网膜素-1水平，比较三组血浆网膜素-1、hs-CRP水平和临床特点的差异，分析血浆网膜素-1与hs-CRP及其他临床指标的相关性。

结果：（1）与对照组和SAP组相比，ACS组血浆网膜素-1水平显著降低、hs-CRP水平显著升高（P均＜0.05）。（2）相关性研究显示，ACS组血浆网膜素-1水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈显著正相关（r=0.262，P＜0.05）；与糖化血红蛋白（HbA1c）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、hs-CRP呈显著负相关（r=-0.25，P＜0.05；r=-0.285，P＜0.05；r=-0.278，P＜0.05）。（3）回归分析表明hs-CRP为影响血浆网膜素-1水平的独立相关因素（t=-3.137，P＜0.05），而血浆网膜素-1（HR=-3.653，95%CI： -1.157～-8.218，P＜0.001）和hs-CRP（HR=4.552，95%CI ：1.918～9.674，P＜0.001）均为ACS发生的独立影响因素，调整hs-CRP后，低血浆网膜素-1水平预测ACS的危险比从-3.653下降至-2.374。

结论：老年ACS患者血浆网膜素-1与hs-CRP浓度具有相关性，两者均为ACS发生的独立影响因素，血浆网膜素-1可能通过hs-CRP的介导影响ACS的发生，提示血浆网膜素-1可能作为保护性因子参与了ACS发生的炎症过程。

急性冠状动脉综合征；C反应蛋白质；网膜素-1

Objective: To analyze the expression and correlation of plasma levels of omentin-1 and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) in elder patients with acute coronary syndromes (ACS) and to explore the effect of omentin-1 on stability of coronary lesions with its possible mechanism.

Methods: Our research included in 3 groups: ACS group, n=74, Stable angina pectoris (SAP) group, n=66 and Normal control (NC) group, n=60. Plasma levels of omentin-1 were examined by ELISA, the correlations between omentin-1 and hs-CRP with other clinical indexes were compared among different groups.

Results:①Compared with NC and SAP groups, ACS group showed decreased plasma omentin-1 and increased hs-CRP, P＜0.05.②Correlation study presented that plasma levels of omentin-1 were positively related to HDL-C (r=0.262, P＜0.05), negatively related to HbA1c (r=-0.248, P＜0.05), cTnI (r=-0.285, P＜0.05) and hs-CRP (r=-0.278, P＜0.05).③ Multivariate regression analysis indicated that hs-CRP was the independent influencing factor for omentin-1 (t=-3.137, P＜0.05), while omentin-1 (HR=-3.653, 95% CI: -1.157 to -8.218, P＜0.001) and hs-CRP (HR=4.552, 95% CI: 1.918 to 9.674, P＜0.001) were the independent risk factors for ACS occurrence. With adjusted hs-CRP, low plasma level of omentin-1 on predicting the risk ofACS was attenuated from -3.653 to -2.374.

Conclusion: Plasma levels of omentin-1 and hs-CRP were correlated, either of them was an independent risk factor for ACS occurrence. Omentin-1 affecting ACS via hs-CRP mediation which suggesting that omentin-1 may play as a protector during infammatory process of ACS.

(Chinese Circulation Journal, 2016,30:1074.)

动脉粥样硬化不稳定斑块—易损斑块的破裂是急性冠状动脉综合征（ACS）发生中最重要的始动环节，斑块内在特性是斑块不稳定性的决定因素，包括内皮功能的严重不全、炎症反应的增强及胶原平滑肌细胞数量降低。网膜素-1是新近发现的特异表达于网膜脂肪组织的脂肪细胞因子，初步研究发现其与糖脂代谢、胰岛素抵抗、炎症反应、血管内皮功能调节有关[1，2]，可能参与ACS不稳定斑块的发生、进展及破裂。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是组织炎症反应的急性期蛋白，可以增加ACS患者心肌氧化损伤，是反映体内炎症反应较敏感的指标。本研究检测老年ACS患者血浆网膜素-1、 hs-CRP水平，通过分析血浆网膜素-1与hs-CRP的关系，探讨网膜素-1与ACS的相关性及作用机制。

1 资料与方法

2012-10至2013-10因胸痛入我院接受治疗并成功接受选择性冠状动脉（冠脉）血管造影术200例患者。入选标准：符合美国心脏病学会/美国心脏协会制定的关于稳定性心绞痛（SAP）、不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死的诊断标准。冠脉造影结果显示左主干、左前降支、左回旋支、和右冠脉任意一支冠脉主支狭窄程度≥50%。排除标准：（1）血液病；（2）恶性肿瘤；（3）严重的肝肾功能损害性疾病；（4）中重度心功能不全；（5）既往静脉溶栓、经皮冠脉介入治疗或冠脉旁路移植术病史；（6）瓣膜性心脏病、心肌病；（7）存在自身免疫性疾病、炎症性疾病或两周内出现过发热；（8）入院前长时间服用他汀药物或激素替代治疗。

研究对象及分组：入选200例患者，分为SAP组： 66例（男39，女27），平均年龄（70.8士7.5）岁；ACS组： 74例（男40，女34），平均年龄（68.4士7.3）岁。对照组：60例（男38，女22），平均年龄（66.9士6.5）岁，为健康体检中心或同时期行冠脉造影结果正常者（冠脉狭窄程度＜50%），性别、年龄均与病例组匹配，所有入选对象均为汉族老年人（年龄≥60岁），均签署知情同意书，相关程序符合医学伦理学有关标准。

基本资料采集：包括年龄、性别、身高、体重、血压、吸烟史、冠心病家族史、高血压病史及糖尿病史等项目。体重指数（BMI）=体质量(kg)/身高2（m2）。

血标本采集：所有病例均经隔夜禁食（＞10 h）晨起取静脉血5 ml，静置15 min，应用3 000转／min高速离心机离心15 min，分离上清液，取部分于-80℃冰箱冻存待测血浆网膜素-1。其余当日送生化实验室检查。以上均需在患者入院24 h内完成。

血标本检测：测定空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、心肌肌钙蛋白I（cTnI） 、肌酸激酶同工酶（CK-MB）均采用氧化酶法（COD-PAP），使用Modular DPP生化仪测定。糖化血红蛋白（HbA1c）测定采用高压液相法，空腹胰岛素（FINS）使用电化学发光法测定。hs-CRP采用免疫荧光法测定。血浆网膜素-1采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，ELISA 试剂盒购自北京爱迪博生物科技有限公司，批内误差4%，批间误差8%。

统计学处理：所有数据由SPSS 13.0 统计软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差±s）表示，两组数据比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson 相关分析方法，多因素分析采用多元线性回归分析法，应用Logistic 回归分析评价各变量与ACS的独立相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ACS组、SAP组及对照组一般资料及化验室指标比较（表1）：与对照组比，ACS组TG、LDL-C、cTnI、CK-MB、hs-CRP水平均升高，HDL-C、血浆网膜素-1水平显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比，SAP组TG、LDL-C、hs-CRP水平均升高，HDL-C、血浆网膜素-1水平显著降低；差异均有统计学意义（P＜0.05）。与SAP组比，ACS组cTnI、CK-MB、hs-CRP水平均升高（P＜0.05）；血浆网膜素-1水平显著降低（P＜0.05），差异有统计学意义。其余指标差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。

表1 三组患者一般资料及生化指标比较

表1 三组患者一般资料及生化指标比较

注：TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；cTnI：心肌肌钙蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；hs-CRP：高敏C反应蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。与对照组比较*P＜0.05；与不稳定性心绞痛组比较△P＜0.05

急性冠状动脉综合征组 (n=74)年龄 (岁)　66.9±6.5　70.8±7.5　68.4±7.3男性[例 (%)]　38 (63.3)　39 (59.1)　40 (54.1)吸烟[例 (%)]　29 (48.3)　31 (46.9)　28 (37.8)冠心病家族史[例 (%)]　8 (13.3)　12 (18.1)　10 (13.5)高血压[例 (%)]　22 (36.6)　26 (39.4)　24 (32.4)糖尿病[例 (%)]　10 (16.6)　9 (13.6)　14 (18.9)体重指数 (kg/m2)　24.1±4.1　25.9±3.2　24.5±3.7收缩压 (mmHg)　138±29　149±23　147±22舒张压 (mmHg)　74±18　84±21　87±17空腹血糖 (mmol/L)　7.36±2.71　8.43±4.18　8.67±3.56糖化血红蛋白 (%)　6.5±1.2　7.1±1.5　6.8±1.7空腹胰岛素 (mU/L)　7.5±3.4　8.9±5.6　8.6±4.5 TG (mmol/L)　1.58±1.04　1.74±1.37*　1.93±1.50*TC (mmol/L)　4.09±0.82　4.42±1.12　4.61±0.96 HDL-C (mmol/L)　1.15±0.28　0.80±0.38*　0.84±0.31*LDL-C (mmol/L)　2.35±0.63　3.69±1.13*　3.88±0.94*cTnI (ng/mL)　0.2±0.1　0.9±0.4　11.1±5.6*△CK-MB (ng/mL)　2.7±3.2　3.6±2.8　51.5±19.3*△hs-CRP (mg/L)　3.78±1.54　8.66±2.02*　15.51±4.16*△血浆网膜素-1 (ng/ml)　28.75±8.22　17.39±4.34*　12.85±4.71*△项目　　对照组(n=60)不稳定性心绞痛组(n=66)

相关性分析与回归分析： ACS组血浆网膜素-1水平与HDL-C呈显著正相关（r=0.262，P＜0.05）；血浆网膜素-1与HbA1c、cTnI、hs-CRP均呈显著负相关（r=-0.245，P＜0.05；r=-0.285，P＜0.05；r=-0.278，P＜0.05）。以血浆网膜素-1水平为因变量, 以年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高血压病史、体重指数、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c、FINS、cTnI、CK-MB、hs-CRP等为自变量进行多元线性回归分析，可见HDL-C、hs-CRP分别是影响血浆网膜素-1水平的独立相关因素（t=2.184，P＜0.05；t=-3.137，P＜0.05）。

ACS的单因素Logistic 回归分析（表2）：单因素分析可见，BMI、LDL-C、hs-CRP及血浆网膜素-1是ACS发生的相关因素（P均＜0.05）。

ACS的多因素Logistic 回归分析（表3）：以是否存在ACS为因变量，调整性别、年龄、糖尿病、高血压病史、BMI、血压、血脂、血糖、hs-CRP、心肌酶等因素后，进行Logistic回归分析，结果显示血浆网膜素-1浓度的降低（HR=-3.653，95%CI： -1.157～-8.218，P＜0.001）和hs-CRP浓度的升高（HR=4.552，95%可信区间： 1.918～9.674，P＜0.001）是ACS发生的独立危险因素，进一步调整hs-CRP浓度，血浆网膜素-1浓度预测ACS发生的风险比从-3.653下降至-2.374。

表2 急性冠状动脉综合征的单因素Logistic 回归分析结果

表3 急性冠状动脉综合征的多因素Logistic 回归分析结果

3 讨论

ACS是冠心病的的重要临床亚型，由斑块的不稳定及破裂导致，其为血管壁复杂的炎症反应，通过激活巨噬细胞和T细胞，导致结缔组织基质蛋白降解，产生大量促炎症细胞因子，并造成血管细胞的凋亡[3]，目前炎症因子在斑块不稳定性的中介作用已被广泛接受。

脂肪组织可分泌多种具有生物活性的炎症相关细胞因子，统称为脂肪细胞因子，大量研究证实脂肪细胞因子水平在肥胖状态下改变[4]，而近年来脂肪细胞因子与冠心病的相关性成为研究热点。网膜素-1是最新发现的特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子[1]，目前网膜素-1与动脉粥样硬化及冠心病的独立相关研究较少，处于初步探索阶段。Shang等[5]发现代谢综合征伴冠心病患者血浆网膜素-1水平明显降低，且与冠脉造影证实的病变严重程度呈负相关。Shibata等[6]发现男性患者中网膜素-1水平降低有可能预测冠心病。Liu等[7]发现网膜素-1在伴有动脉粥样硬化的代谢综合征患者中显著低于不伴动脉粥样硬化的代谢综合征患者，而且网膜素-1水平与颈动脉内－中膜厚度呈负相关。以上研究表明，网膜素-1可能是冠心病的独立影响因素和预测因子，但两者的关系及作用机制尚不明确，有待进一步探讨。

hs-CRP是肝细胞产生的急性期炎症因子，是目前ACS重要而敏感的的炎性标记物[8]，研究发现随着hs-CRP水平升高，患者冠脉事件复发率增加，ACS患者血浆中的 hs-CRP＞3.0 mg/L时提示预后不良[9]。ACUITY研究证实：血浆CRP水平可以独立预测ACS患者早期和晚期的死亡率，尤其是肌钙蛋白阳性的患者[10]，以上提示hs-CRP是ACS发生的独立危险因素，可预测未来的冠脉急性缺血事件。

本研究结果说明随着冠心病患者冠脉病变的出现和斑块不稳定性的增加，网膜素水平呈下降趋势，因此网膜素-1有可能用于临床检验，为冠心病患者的早期筛查提供新的指标，并对斑块的不稳定性进行评估和预测，在临床工作中对患者进行早期干预治疗，可减少临床急性心血管事件的发生。其次，进行Logistic回归分析，显示网膜素-1的降低为ACS发生的独立危险因素，进一步提示网膜素-1可能参与冠脉不稳定斑块的发生发展，低网膜素-1水平可以作为ACS的一个危险预测因子用于临床。同时在ACS组，hs-CRP水平显著升高，并且回归分析提示hs-CRP是ACS的独立相关因素，此结果与既往研究相同[11]，即hs-CRP是ACS的独立预测因子。

现有研究发现血浆网膜素- 1水平在1型糖尿病、慢性炎症性肠病患者表达均降低[12,13]，类风湿关节炎患者滑液网膜素-1水平显著低于骨关节炎患者[14]，以上提示血浆网膜素- 1与机体各种慢性炎性反应状态有关，可能通过改变血管内皮的炎症状态[15]，在动脉粥样硬化的预防和发展中起到关键的作用。而网膜素-1在ACS这一急性炎症状态中的作用尚不明确，我们推测网膜素-1可能作为抗炎症因子直接作用，或通过抑制其他炎症因子的作用而影响急性炎症反应，从而改变急性冠脉病变的不稳定性。本研究结果提示，低网膜素-1水平影响ACS发生发展的过程很可能与hs-CRP的增加有关，网膜素-1可能通过抑制急性冠脉病变的炎症反应来保护病变血管，减缓不稳定斑块的形成及破裂，减少急性心血管事件的发生。

cTnI、CK-MB是临床常用的反映心肌坏死的标志物，对ACS的诊断及预后判断等具有重要意义[16]。本研究分析网膜素水平与cTnI、CK-MB相关性，结果发现ACS患者血浆网膜素-1水平升高与cTnI呈负相关。因此，血浆网膜素-1水平的变化有可能作为ACS患者心肌损伤检测及推测冠脉病变严重程度的一项新的潜在生物标记物。但未证实cTnI为网膜素独立影响因素，考虑与样本量较小、cTnI水平随发病时间变化有关，仍需大样本实验进一步证实。

本研究发现血浆网膜素-1与HbA1c呈负相关，提示血浆网膜素-1可能是机体在代谢失衡状态下分泌的一种保护性因子，参与代谢综合征相关性心血管疾病的病理生理过程；同时，本研究显示血浆网膜素-1水平与血浆HDL-C呈显著正相关，HDL-C是影响血浆网膜素-1的独立相关因素，该结果与多项研究一致[17,18]。也有学者发现网膜素-1水平的降低与胰岛素抵抗的增强有关[16]，故推测网膜素-1可能是通过增加丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 （Akt）的磷酸化增强胰岛素的敏感性[2]，并促使机体形成高胰岛素血症，该状态下脂蛋白酶活性降低，TG 分解减少而浓度升高，可阻碍极低密度脂蛋白转变为HDL-C，使HDL-C水平降低，从而参与了脂质代谢、动脉硬化的发展过程。具体机制尚需更多的大样本试验研究证实。但以上研究表明血浆网膜素-1可能是冠心病的保护性因素之一。

总之，老年ACS患者血浆网膜素-1、hs-CRP浓度具有相关性，两者均为ACS发生的独立影响因素，血浆网膜素-1可能通过hs-CRP的介导影响ACS的发生，提示血浆网膜素-1可能作为保护性因子参与了ACS发生的炎症过程。未来可深入研究进一步明确其具体作用机制，有望将其应用于临床，如将血浆网膜素-1用于临床检验，可为冠心病患者的早期筛查提供新的指标，并对斑块的不稳定性进行评估和预测，低血浆网膜素-1水平可能成为ACS危险预测标志物；对网膜素类似物进行研发，可用于临床药物治疗，在临床工作中对冠心病患者进行早期干预治疗，抑制冠脉炎症过程，减缓不稳定斑块的形成和发展，减少临床急性心血管事件的发生。

[1] Yang RZ, Xu A, Pray J, el a1. Cloning of omentin, a new adipocytokine from omental fat tissue in human. Diabetes, 2003, suppl 1: A1.

[2] Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et a1. Identification of omentina as novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: Possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2006, 290: 1253-1261.

[3] Finn AV, Nakano M, Narula J, et al. Concept of vulnerable/unstable plaque . Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2010, 30: 1282-1292.

[4] Kadoglou NP, Avgerinos ED, Liapis CD. An update on markers of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Biomark Med, 2010, 4: 601-609.

[5] Shang FJ, Wang JP, Liu XT, et a1. Serum omentin-1 levels are inversely associated with presence and severity of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome. Biomarkers, 2011, 16: 657-662.

[6] Shibata R, Ouehi N, Kikuehi R, et a1. Circulating omentin is associated with coronary Artery disease in men. Atherosclerosis, 2011, 219: 811- 814.

[7] Liu R, Wang X, Bu P. Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome. Diabetes Ras Clin Pract, 2011, 93: 21-25.

[8] 刘梅林, 梁文奕. 高敏C-反应蛋白在冠心病患者诊治中的临床意义. 中国循环杂志, 2012, 27: 165-167.

[9] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et a1. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Ensl J Med, 2008, 359: 2195-2207.

[10] Caixeta A, Stone GW, Mehran R, et a1. Predictive value of C-reactive protein on 30 day and 1-year mortality in acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY trial. Thromb and Thrombolysis, 2011, 31: 154 -164.

[11] 刘蓉, 杨跃进, 乔树宾, 等. 高敏C反应蛋白对急性ST段抬高型心肌梗死患者近期预后的预测价值. 中国循环杂志, 2011, 22: 19-22.

[12] Schǎffler A, Zeitoun M, Wobser H, et a1. Frequency and significance of the novel single nuelcotide missense polymorphism Val109Asp in the human gene encoding omentin in Caucasian patients with type 2 diabetes mellitus or chronic inflammatory bowel diseases. Cardiovasc Diabetol, 2007, 6: 3.

[13] Tan BK, Pua S, Syed F, et a1. Decreased plasma omentin-l levels in type l diabetes mellitus. Diabet Med, 2008, 25: 1254-1255.

[14] Senolt L, Polanska M, Filkova M, et a1. Vaspin and omentin: new adipokine differentially regulated at the site of inflammation in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2010, 69: 1410-1411.

[15] Yamawaki H. Vascular effects of novel adipocytokines: Focus on vascular contractility and inflammatory responses. Biol Pharm Bull, 2011, 34: 307- 310.

[16] Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation, 2000, 102: 1216-1220.

[17] De Souza Batista CM,Yang RZ，lee MJ, et a1. Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes, 2007, 56: 1655-1661.

[18] Yamawaki H, Kuramoto J, Kameshima S, et al. Omentin, a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells . Biochem Biophys Res Commun , 2011, 408: 339-343.

（编辑：常文静）

Expression and Correlation Analysis of Plasma Omentin-1 and High-sensitivity C-reactive Protein in Elder Patients With Acute Coronary Syndrome

MA Hui, ZHANG Shou-tao, MAO Yan-hua, AN Ju-ying, ZHANG Qing-tan.
Department of Geriatrics, Affliated Hospital of Binzhou Medical College, Binzhou (256603), Shandong, China
Corresponding Author: ZHANG Qing-tan, Email: qtzhangby@126.com

Acute coronary syndromes; C-reactive Protein; Omentin-1

256603 山东省滨州市，滨州医学院附属医院 老年医学科

马慧 副主任医师 硕士 主要从事老年心血管疾病的临床研究及治疗 Email：maxiaobianer@126.com 通讯作者：张清潭Email:qtzhangby@126.com

R54

A

1000-3614（2016）11-1074-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.008

（2016-04-21）