王媛媛,李月红,吴英凤,马洪俊,王庆生, 李栐昊,王玉平,张杰,刘革明

冠心病研究

血栓弹力图中血栓最大幅度值与急性冠状动脉综合征患者冠状动脉血栓病变的关系

王媛媛,李月红,吴英凤,马洪俊,王庆生, 李栐昊,王玉平,张杰,刘革明

方法：纳入ACS患者共328例，均给予规范双联抗血小板治疗及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前常规肝素，PCI术后12 h内抽取血样，进行相关实验室检测及血栓弹力图检测分析。

结果：根据冠状动脉造影结果分为：血栓组及非血栓组。血栓组共66例，男性58例，女性8例；非血栓组262例，男性212例，女性50例。实验室检查结果显示：血栓组患者白细胞计数（P=0.02）、甘油三酯（P=0.003）及空腹血糖（P=0.024）较高，而非血栓组患者高密度脂蛋白胆固醇水平较高，差异有统计学意义（P =0.009）。Logistic回归分析显示：冠心病、血栓最大幅度（MA值）、血凝块强度（G值）、血浆纤维蛋白原、白细胞、甘油三酯以及空腹血糖都是血栓病变的危险因素（P＜0.05），且既往冠心病病史（P=0.018，比值比=2.197，95%可信区间：1.146～4.212）以及MA值（P=0.006，比值比=1.138，95%可信区间：1.038～1.248）是ACS发生血栓病变的独立预测因子。

结论：血栓弹力图检测中的MA值是预测ACS患者血栓负荷的有效指标，对明确诊断冠心病的患者进行血栓弹力图评估能够在临床对抗血小板治疗效果进行初步评估。

急性冠状动脉综合征；冠状动脉血栓形成；血栓弹力描记术

Objective: Thrombelastography (TEG) has been widely used for real-time monitoring of coagulation and bleeding systems. We want to investigate the relationship between intracoronary thrombotic lesion and TEG parameters in acute coronary syndrome (ACS) patients or guiding antithrombotic therapy.

Methods: A total of 328 ACS patients were enrolled in our research. All patients received standard dual antiplatelet therapy and routine pre-PCI treatment by heparin. Blood samples were collected at 12h after PCI to conduct laboratory test and TEG analysis.

Results: According to coronary angiography (CAG), the patients were divided into 2 groups: Thrombus group, n=66 including 58 male and 8 female and Non-thrombus group, n=262. In comparison, the patients in Thrombus group had the higher levels of white blood cell (WBC) (P=0.02), triglyceride (P=0.003) and fasting glucose (P=0.024); while Non-thrombus group had the higher level of HDL-C (P=0.009). Logistic regression analysis indicated that coronary artery disease (CAD),the maximal amplitude (MA) value of thrombus, intensity of clot (G value), blood levels of fbrinogen, WBC, TG and fasting glucose were the risk factors for thrombotic lesion occurrence, all P＜0.05; previous history of CAD (P=0.018, OR=2.197, 95% CI 1.146-4.212) and MA value (P=0.006, OR=1.138, 95% CI 1.038-1.248) were the independent predictors for thrombotic lesion occurrence in ACS patients.

Conclusion: MA value of TEG is an effective predictor of thrombus burden in ACS patients; it may preliminarily assess the effect of antiplatelet therapy in clinical practice.

两个实验数据集均被随机划分为两部分:70%的数据作为训练集,其余30%的数据作为测试集。训练过程中,每一轮迭代时将1/7的训练集数据作为验证集,测试模型的泛化能力。为提高模型训练的效果和效率,我们对数据进行了简单的预处理。首先我们将原始数据减采样至50 Hz以减少计算量,并对数据作归一化处理以加快模型训练的收敛速度。

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1069.)

急性冠状动脉综合征（ACS）是冠心病急性发病的临床类型，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。ACS患者有着共同的病理生理学基础：即在冠状动脉粥样硬化的基础上，粥样斑块松动、裂纹或破裂，使斑块内高度致血栓形成的物质暴露于血流中，激活血小板，引起血小板在局部黏附、聚集，形成血栓，导致血管部分或完全闭塞[1]。血栓的形成在ACS的病理发展过程中起着非常重要的作用，冠状动脉血栓往往和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中低复流、无复流、远端血管栓塞以及术后心肌损伤、心力衰竭及支架内血栓有关，增加患者死亡风险[2-4]。

血栓弹力图在临床中主要用于检测患者即时的全血出凝血状态，相对于传统的出凝血检测方法以及血小板功能检测方法，血栓弹力图对患者出凝血状态的评估更加稳定及快速[5，6]。血栓最大幅度（MA）值是血栓弹力图检测中评估血凝块最大强度、硬度以及稳定性的主要指标。升高的MA值往往预示着血小板的激活、血小板聚集性升高以及体内的高凝状态。既往的研究显示，MA值是缺血性卒中、脑静脉栓塞、肺栓塞以及下肢深静脉血栓的非常有效的检测方式，也是预测外科患者术后血栓事件的敏感的检测方式[7-9]。 因此，本研究旨在了解ACS患者冠状动脉血栓病变临床特点、血栓弹力图MA值与ACS患者血栓病变之间的关系及血栓相关风险因子。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2013-01至2016-01天津海滨人民医院心血管内科收住、符合ACS诊断标准（包括不稳定性心绞痛、NSTEMI及STEMI）的患者328例。所有患者均签署知情同意书。所有患者均具有缺血性胸痛症状且伴有二个或更多ST段抬高或降低＞0.5 mV或T波倒置，NSTEMI及STEMI胸痛时间＞30 min,且伴心肌酶肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白的明显升高。排除标准：（1）伴多脏器循环衰竭的ACS患者；（2）PCI术前12 h应用溶栓药物或低分子肝素者；（3）有严重出血倾向患者；（4）伴有严重肝肾功能不全及合并恶性肿瘤疾病、不能耐受PCI患者。

1.2 研究资料

记录患者临床资料，包括：性别、年龄、身高、体重、既往病史、既往冠状动脉造影及PCI史，既往药物服用史[阿司匹林和（或）氯吡格雷]、收缩压、舒张压、心率。PCI术后4 h行凝血功能检测，包括：凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、血浆纤维蛋白原以及国际标准化比值。PCI术后12 h内抽取相关实验室检查血样，包括：白细胞计数、中性粒细胞绝对值、中性粒细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数、红细胞压积、总胆红素、肌酐、尿素氮、尿酸、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血糖、糖化血红蛋白、血小板聚集率、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

冠状动脉造影及抗血小板治疗：患者明确ACS诊断后签署手术同意书，于导管室进行冠状动脉造影及PCI，术前常规给予普通肝素100 U/kg，术中记录：球囊扩张时间、病变血管、病变血管支数、靶病变血管、术中冠状动脉血栓积分、心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级、抽吸导管、置入支架类型（裸支架、药物涂层支架）。所有患者均给予标准剂量的阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；术前给予负荷剂量的阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，大于75岁以上患者给予负荷剂量氯吡格雷300 mg。根据冠状动脉造影结果分为血栓组（n=66）及非血栓组（n=262）。冠状动脉血栓病变定义为：冠状动脉造影可见明确边界的局限性腔内充盈缺损（低密度影像），与相邻血管壁分开，伴或不伴有造影剂滞留。

血栓弹力图测定：采用TEG5000型血栓弹力图凝血分析仪及试剂盒（美国Haemonetics公司）测定。具体方法：符合纳入标准的患者于PCI术后12 h内抽取静脉血2 ml，加入含8%的高岭土试剂，翻转5次，将混合好的溶液加入含20 μl 氯化钙的血栓弹力图检测杯中进行检测，由计算机分析检测结果，包括：R值：凝血反应时间，正常值在4～8 min；K值：凝血形成时间，正常值在1～4 min；MA值：反应正在形成的血凝块的最大强度或硬度以及血凝块形成的稳定性，正常值为50～60 mm；G值：反应血凝块强度或血栓硬度，正常值为6.0～13.2。G由计算机根据MA值计算公式G=（5000×MA）/（100-MA）[dyn/cm2]所得。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用例数及百分比表示。计量资料的组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，采用二元Logistic回归分析法筛选血栓病变的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况比较（表1）

符合纳入标准的ACS患者共328例，血栓组66例，其中男性58例（87.9%），女性8例（12.1%）；非血栓组262例，其中男性212例（80.9%），女性50例（19.1%），差异无统计学意义（P=0.210）。根据年龄分段比较，血栓病变更易出现在45～59岁以及60～74岁之间，但各年龄段之间差异并无统计学意义（P=0.685）。既往病史资料中显示：血栓组患者既往合并冠心病的为21例（31.8%），而非血栓组既往合并冠心病的患者共133例（50.8%），组间比较差异有统计学意义（P=0.006）。

2.2 血栓病变与实验室检查（表2）

表2列出了血栓组与非血栓组实验室检查数据的统计结果。结果显示：中性粒细胞、红细胞、血小板、总胆红素、肌酐、尿素氮、尿酸、TC、 LDL-C以及糖化血红蛋白值在两组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。血栓组患者通常存在较高的白细胞计数（P=0.02）、TG（P=0.003）及空腹血糖（P=0.024），而非血栓组患者HDL-C水平较高，差异有统计学意义（P=0.009）。

表1 两组患者基本情况比较[例（%）]

表2 两组血栓病变与实验室数据对比分析

表2 两组血栓病变与实验室数据对比分析

项目　　血栓组 (n=66)　非血栓组 (n=262)　t值　P值白细胞　9.22±3.00　8.23±3.86　2.337　0.020中性粒细胞绝对值　6.90±3.02　6.23±3.61　1.380　0.169红细胞　5.25±7.30　4.40±0.64　1.883　0.061血小板　191.70±42.48　201.96±71.08　-1.123　0.262总胆红素　17.32±7.91　16.10±7.27　1.197　0.232肌酐　78.78±37.06　74.40±23.93　1.176　0.240尿素氮　5.27±2.14　5.26±2.06　0.048　0.962尿酸　339.41±111.31　317.67±104.48　1.491　0.137甘油三酯　2.85±2.84　2.04±1.70　2.986　0.003总胆固醇　4.65±1.17　4.49±0.97　1.148　0.252高密度脂蛋白胆固醇　0.88±0.20　0.97±0.24　2.612　0.009低密度脂蛋白胆固醇　2.79±0.84　2.77±0.89　0.117　0.907空腹血糖　7.20±2.19　6.41±2.60　2.264　0.024糖化血红蛋白　8.59±9.43　7.12±5.64　1.585　0.114

2.3 血栓病变的Logistic回归分析（表3）

应用单因素Logistic回归分析逐一筛选对血栓病变可能存在影响的因素，结果显示：既往冠心病史、MA值、G值、血浆纤维蛋白原、白细胞、TG以及空腹血糖均是血栓病变的危险因素（P＜0.05）。而活化部分凝血活酶时间及HDL-C是保护因素。对上述因素以backward进入方式进行多因素Logistic回归分析显示：既往冠心病病史（P=0.018， 比值比=2.197，95%可信区间：1.146～4.212）以及MA值（P=0.006，比值比=1.138，95%可信区间：1.038～1.248）是ACS发生血栓病变的独立危险因子。

表3 单因素/多因素Logistic回归分析冠状动脉血栓病变危险因素

3 讨论

冠状动脉血栓病变是ACS患者早期冠状动脉造影及PCI术中常见病变，既往文献报道在STEMI患者中有约55.6%的患者冠状动脉内可见明显血栓影[10]，7%～23%的NSTEMI及不稳定性心绞痛患者早期冠状动脉造影中亦可见明显冠状动脉血栓影[11]；而冠状动脉血栓往往和PCI术后低TIMI血流分级、心肌灌注不良、ST段回落不良、大面积心肌损伤以及PCI术后心力衰竭有关，且增加患者死亡风险[1，2]。尽管血栓抽吸装置的使用使得一部分患者获益，但大规模试验并没有发现抽吸导管的使用能够明显改善ACS患者预后[4]。冠状动脉血栓病变往往预示着患者存在高血栓负荷，临床中增加冠状动脉血栓风险的因素很多，诸如：男性、吸烟、高胆固醇血症以及血管的大小、前血栓状态等等[12]，本研究结果中显示：328例ACS患者中近20%的冠状动脉造影显示明显血栓影，合并血栓病变的ACS患者TG及空腹血糖水平较高，而既往的研究也显示：TG及高血糖均会增加血栓风险[13，14]。HDL-C一直被认为是冠状动脉的保护因子[15]，而本研究结果显示非血栓组的患者LDL-C水平较血栓组高，也与既往的研究结果一致。

在外科领域中，血栓弹力图MA值常常被用来评估患者的高凝或低凝状态，既往多项研究显示：当MA值＞68 mm时，患者出现术后血栓事件的比例大大增加，因此MA值≥69 mm被定义为血栓弹力图高凝[16-18]。在心血管研究领域中，既往研究表明：MA值的升高与冠心病合并糖尿病、冠状动脉PCI术后冠状动脉缺血事件的发生有关[8,9,19-21]。本研究66例血栓组患者中，在常规PCI术前均给予负荷剂量的双联抗血小板治疗以及术中常规肝素抗凝，并且于支架置入前进行血栓抽吸，术后12 h内的血栓弹力图的检测中MA值与非血栓组相比仍明显升高，提示血栓组患者存在较高的血栓负荷，而MA值是冠状动脉血栓病变的独立危险因子。结合既往的研究结果，可以推断升高的MA值预示ACS患者的高凝状态，是冠状动脉不良事件的预测因子，除外PCI术中应用抽吸导管减轻冠状动脉血栓负荷外，可能还需进行整体血栓负荷的评估以及进一步的、个体化的抗栓及抗凝治疗。

在对血栓组与非血栓组患者合并冠心病发病率的统计中提示：在非血栓组中合并冠心病的人群更多，这与回归分析中提示冠心病是血栓病变的独立危险因素有所冲突。由于既往是否合并冠心病主要依靠患者对既往病史的回顾、既往冠状动脉计算机断层摄影术、冠状动脉血管造影检查为主要参考依据，因此可能导致冠心病发病率的临床统计误差。进一步的研究也将关注对存在多项冠心病高危因素，尤其是合并缺血性胸痛患者尽早进行冠状动脉评估、对已明确诊断冠心病的患者缺血事件发生率、血栓负荷以及规范抗血小板治疗与血栓弹力图参数之间的关系，筛选高危因素并进行早期干预。

本研究中的ACS患者中约20%冠状动脉造影发现明显血栓形成，高血栓负荷通常与不良的PCI术后并发症相关，在对血栓病变的危险因素的分析中发现既往合并有冠心病的患者往往再发梗塞时血栓负荷较重，血栓弹力图中的MA值能够预测ACS患者的血栓风险，在PCI血运重建的同时还应对上述患者进行个体化的抗栓及抗凝治疗，以减轻血栓及再发缺血事件。同时对存在多项冠心病高危因素且合并缺血性胸痛患者尽早进行冠心病筛查、对已诊断冠心病的患者进行规范的抗血小板治疗以及评估血栓风险应成为预防冠状动脉闭塞的主要干预措施。

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（编辑：漆利萍）

Relationship Between Maximal Amplitude of Thrombelastography and Intracoronary Thrombus in Patients With Acute Coronary Syndrome

WANG Yuan-yuan, LI Yue-hong, WU Ying-feng, MA Hong-jun, WANG Qing-sheng, LI Yong-hao, WANG Yu-ping, ZHANG Jie, LIU Ge-ming.
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin (300193), China
Corresponding Author: LI Yue-hong, Email: liyuehong512@sina.com

Acute coronary syndrome; Intracoronary thrombus; Thrombelastography

天津滨海新区重点项目（2013Bwkz009）

300193 天津市，天津中医药大学（王媛媛）；天津南开医院 肾脏内科（李月红）；天津海滨人民医院 心血管内科（吴英凤、 马洪俊、王玉平、 张杰、刘革明），经营管理科（李栐昊）； 天津肿瘤医院（王庆生）

王媛媛 主治医师 博士研究生 研究方向：心血管危重症管理及抗血小板治疗、心肾联合疾病 Email：fangjie2002@sina.com通讯作者：李月红 Email：liyuehong512@sina.com

R541

A

1000-3614（2016）11-1069-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.007

2016-06-02)