夏旭建，郑昀红，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

农药化工

浅析一种新型联苯类手性双膦配体的合成

夏旭建，郑昀红，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

简述了手性双膦配体的发展简史和新型手性双膦配体SEGPHOS的合成方法。在传统方法的基础上进行关键改进，5-溴胡椒环经格氏反应得到5-胡椒环基氧化二苯基膦、经二（异丙基）氨基锂化后用无水氯化铁氧化偶联合成关键中间体膦氧化物SEGPHOSO2。“一锅煮”的方法简化了操作过程，特别是后处理更简单，粗品更容易纯化。使用（2S,3S)-二苯甲酰酒石酸进行拆分、最后经三氯氢硅烷还原得到手性双膦配体SEGPHOS。

手性；膦配体；SEGPHOS；合成

0 前言

近半个世纪以来，在手性技术研发和应用领域，不对称催化技术取得了很大的进展，已经成为不对称合成技术的研发重点。高效手性膦配体的设计和合成在不对称催化领域中显示出越来越重要的作用，是研究者非常关心的重要课题。

日本的Noyori教授等在80年代初合成了第一个手性双膦配体BINAP，它具有联萘C2轴对称性，在脱氢氨基酸的不对称催化氢化中得到了应用，获得产品的光学纯度ee值[1]几乎达到100%。在简单酮和β-酮酸酯的不对称氢化中，BINAP也取得了成功。日本的Takasago香料公司在1984年使用催化剂BINAP-Rh成功完成（-）-薄荷醇的合成工艺路线[2]，燃起了科学界对此类膦配体合成的持续研究热情。现在具有C2轴的联芳基手性膦配体已经变成不对称合成技术应用中最关键的配体，如BICHEP[3]、BIPHEMP[3]、MeOBIPHEP[3]、SEGPhos[4]、TunePhos[5]和具有联吡啶结构的P-PHOS[6]等手性膦配体。

虽然市场上已经可以买到很多膦配体，但寻找更加容易合成和相对更便宜的膦配体一直是人们的追求。膦配体的化学结构设计，尤其是在可能带来的高催化活性和高立体选择性方面是最重要的考虑。在过去的几十年中，新颖手性膦配体的发现和合成工艺路线也获得了不少进展。

在不对称氢化应用中，手性双膦配体SEGPHOS表现优秀，这个具有新颖联苯结构双膦配体的合成方法得到人们的极大关注，各种不同的合成路线被不断尝试。现有文献中经典的合成路线多数以胡椒环为起始原料，经过二苯基膦酰氯邻位膦化、单质碘代、然后在DMF溶剂中使用催化剂铜粉进行乌尔曼偶联反应得到消旋双膦氧化物，再使用二苯甲酰酒石酸拆分双膦氧化物，最后经三氯氢硅烷还原得到手性双膦配体SEGPHOS。以乌尔曼偶联反应为基础的方法是该配体合成最早和经常使用的合成路线，此方法合成反应步骤，如图1。

1 新合成路线浅析

在传统方法的基础上进行一些关键改进，采用合成路线二制备（图2）。首先从廉价易得的胡椒环原料出发，以绿色环保的NBS溴化方法制得5-溴胡椒环，再经过格氏反应得到中间体5-胡椒环基氧化二苯基膦、经LDA即二（异丙基）氨基锂化后用无水氯化铁氧化偶联合成混旋的膦氧化物关键中间体SEGPHOSO2。以无水三氯化铁代替了传统路线中偶联反应所需较为昂贵的碘和铜粉，无水三氯化铁廉价易得，并能以“一锅煮”的方法一步完成氧化偶联反应。不但操作步骤简化，特别是后处理更简单，粗品更容易纯化。使用（2S，3S）-二苯甲酰酒石酸进行拆分、最后经三氯氢硅烷还原得到手性双膦配体SEGPHOS。

Scheme_1

1.1 中间体5-胡椒环基氧化（二苯基）膦的合成经由自合成的5-溴胡椒环，经过镁屑处理得到格氏试剂，再和二苯基膦酰氯反应得到该中间体。粗品HPLC纯度94%，甲苯重结晶后HPLC纯度＞98.5%，甲苯重结晶收率60%，经筛选其他溶剂都不太适合用作重结晶溶剂。

1.2 关键中间体（RS）-4，4’-二（5-胡椒环基氧化二苯基膦）的合成

5-胡椒环基氧化（二苯基）膦在无水无氧THF溶剂中，经二异丙基氨基锂（LDA）锂化，用无水FeCl3二分子氧化偶联，顺利合成该中间体小样，合成收率约50%～60%。反应混合物经3次酸洗、水洗后得到粗品，粗品用8倍体积重量比的乙酸乙酯重结晶得到HPLC含量95%的消旋体。

Scheme_2

1.3 （RS）-4，4’-二（5-胡椒环基氧化二苯基膦）的拆分

消旋体（RS）-4，4’-二（5-胡椒环基氧化二苯基膦）拆分典型条件为10 g（RS）-二膦氧化物溶解于30 mL甲醇，慢慢加入6 g拆分剂（+）-DBT即（+）-二苯甲酰酒石酸的18 mL甲醇溶液，加入后析出固体，升温回流10 min后冷却到室温，过滤出白色固体为R-二膦氧-（+）-DBT复合盐，干燥后得6.5 g白色固体。所得复合盐悬浮在60 mL二氯甲烷中，加入30 mL 1 mol/L NaOH溶液游离出R-二膦氧化物，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥8 h后脱溶得R体。余下残余物NaOH溶液解离萃取后用乙酸乙酯重结晶得（S）-Segphos膦氧化物中间体。配置氯仿溶液测定旋光度，两个立体异构体旋光度分别是+170℃和-165℃（室温25℃，1.25 g溶解于25 mL甲醇溶液），符合文献值165℃。

1.4 （S）-Segphos手性膦配体的合成

3 g（S）-Segphos膦氧化物中间体在甲苯溶剂中用3倍摩尔量三氯硅烷，1.2倍摩尔量的N，N-二甲基苯胺催化回流反应12 h，脱溶柱层析几乎定量地获得2.9 g（S）-Segphos手性膦配体，测室温下旋光度符合文献值。此类官能团转化的立体构型在所用反应条件下都会永久保持。

[1]Miyas hita A，Yasuda A，Takaya H，et al.Synthesis of 2，2'-bis（diphenylphosphino）-1，1'-binaphthyl（BINAP），an atropisomeric chiral bis（triaryl）phosphine，and its use in the rhodium（I）-catalyzed asymmetric hydrogenation of. alpha.-（acylamino）acrylic acids[J].J.Am.Chem.Soc.，1980，102：7933.

[2]Kitamura M，Suga S，Kawai K，et al.Catalytic asymmetric induction.Highly enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes[J].J.Am.Chem.Soc.，1986，108：6071.

[3]（a）Schmid R，Cereghetti M，Heiser B，et al.Axially dissymmetric bis（triaryl）phosphines in the Biphenyl series：Synthesis of（6，6′-dimethylbiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘BIPHEMP’）and analogues，and their use in Rh（I）-catalyzed asymmetric isomerizations of N，N-diethylnerylamine[J].Helv.Chim.Acta，1988，71：897.（b）Schmid R，Foricher J，Cereghetti M，et al.Axially dissymmetric diphosphines in the biphenyl series：synthesis of（6，6′-dimethoxybiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘MeO-BIPHEP’）and analogues via an ortho-Lithiation/Iodination Ullmann-Reaction approach[J]. Helv.Chim.Acta，1991，74：370.（c）Schmid R，Broger E A，Cereghetti M，et al.Chiral ligands：From arene chemistry to enantioselective catalysis[J].Pure.Appl. Chem.，1996，68：131.

[4]Saito T，Yokozawa T，Ishizaki T，et al.New chiral diphosphine ligands designed to have a narrow dihedral angle in the biaryl backbo[J].Adv.Synth.Catal.，2001，343，264.

[5]Zhang Z，Qian H，Longmire J，et al.Synthesis of chiral bisphosphines with tunable bite angles and their applica tions in asymmetric hydrogenation ofβ-ketoesters[J].Org. Chem.，2000，65：6223.

[6]（a）Pai C C，Lin C W，Lin C C，et al.Highly effective chiral dipyridylphosphine ligands：synthesis，structural determination，and applications in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions[J].Am.Chem.Soc.，2000，122：11513.（b）Wu J，Chen H，Kwok W H，et al. A new chiral dipyridylphosphine ligand Xyl-P-Phos and its application in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation ofβ-ketoesters[J].Tetrahedron Lett.，2002，43：1539.（c）Wu J，Chen X，Guo R，et al.Ru-catalyzed highly enantioselective hydrogenation ofβ-alkyl-substitutedβ-（acylamino）acrylates[J].J.Org.Chem.，2003，68：2490.

Synthesis of a Novel Chiral Diphosphine Ligand

XIA Xu-jian，ZHENG Yun-hong，LIJing
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

This paper briefly described the development history of chiral diphosphine ligands.The key improvement based on the traditional synthetic method.The relative phenyl phosphine dioxide was obtained by Grignard reaction from 5-bromo pepper ring compound.Key intermediates of bisphosphine dioxide SEGPHOSO2was prepared by oxidative coupling with LDA and anhydrous ferric chloride.The“one pot”method simplify the operation process，especially the postprocessing was more simple and easier purification of the crude product.Using（2S,3S）-Dibenzoyltartaric acid as optical resolution reagentand by reduction,the chiral SEGPHOS was obtained.

chiral；phosphine ligand；SEGPHOS；synthesis

1006-4184（2016）11-0009-03

2016-95-19

夏旭建（1971-），男，工程师，现从事有机合成工作。E-mail：xiaxujian@sinochem.com。