文图/《中国医药科学》 苏 暄

填补科研空白 中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验入组启动——访首都医科大学宣武医院副院长吉训明

文图/《中国医药科学》 苏 暄

吉训明：BAOCHE试验将填补相关临床科研空白

《中国心血管病报告2013》发布的全国31省脑卒中患病率区域分布数据显示，我国脑卒中患病率呈现北高南低的明显区域差异，卒中已成为我国首位致死疾病（170万人），3/4的卒中患者出现不同程度残疾。2010年我国前3位致死疾病为卒中（172.67万人）、冠心病（94.87万人）、慢性阻塞性肺病（93.4万人）。

急性基底动脉闭塞（acute basilar artery occlusion，ABAO）在急性缺血性卒中所占比例较小，但常会导致严重后果。作为生命中枢的供血动脉，基底动脉闭塞的预后差，急性期死亡率可高达40% ～ 80%。既往研究显示缺血区域脑组织可耐受缺血的时间较前循环闭塞长，因此，目前认为其溶栓治疗时间窗可适当延长。有研究表明，对后循环急性缺血进行静脉溶栓的血管再通率低，血管内介入治疗可提高闭塞血管的再通率。

基底动脉闭塞（BAO）是一种潜在的致命性神经系统疾病，其约占所有缺血性卒中的 1% ～ 4%，临床医生诊断和治疗该病面临很大挑战。后循环负责大脑后部的血供，包括脑干、丘脑、小脑以及枕叶。双侧椎动脉从锁骨下动脉发出，并且在脑桥延髓连接处汇总形成基底动脉（BA）。BA 可以分为三段：近段、中段和远段。

基底动脉最远端发出双侧大脑后动脉（PCA），供应枕叶、颞叶下部；通过较大的动脉分支供应颞叶内侧，通过穿支动脉供应丘脑和中脑上部。BA 其他重要分支还包括小脑上动脉（SCA）、小脑前下动脉以及脑桥穿支动脉。

当前，我国卒中血管内治疗的随机对照（RCT）临床试验仅局限于前循环闭塞。急性基底动脉闭塞（BAO）患者致残率、死亡率更高，却缺乏急性BAO血管内治疗的循证医学证据，也不清楚血管内治疗的治疗时间窗。国内研究如BASICS研究(＜6h)和BEST研究(＜8h)都仅限于8小时以内的治疗时间窗，对于缺血时间＞8小时的BAO血管内治疗如何进行尚无临床研究数据。日前，在2016年中国脑卒中大会脑卒中急诊血管内治疗论坛上，中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验（BAOCHE）宣布开启入组试验，该项研究将填补我国大脑后循环血管源性脑卒中的临床科研空白。课题负责人、首都医科大学宣武医院副院长吉训明介绍了BAOCHE的基本概况。

血管内治疗对急性基底动脉闭塞：如何评价？

吉训明教授谈到，该项研究的目的，是科学评价血管内治疗对缺血时间6～24小时的急性BAO患者的安全性及有效性，及其与药物治疗在安全性和有效性方面的差异。试验设计为前瞻性、多中心、随机对照、开放式的临床试验，应用盲法进行终点事件的评估。

研究中心经过前期筛选纳入33家医院。筛选依据是一周7×24小时待命高级卒中中心的资质——要求治疗卒中患者500例/年，每年至少30例机械取栓；介入医师及其助手必须参与过至少200例数字减影血管造影（DSA）和150例血管内治疗；相关介入医师至少有10例Solitaire取栓经验。研究中心通过厂家调取各医院取栓设备数据，并实地考察取栓质量和医院管理流程，从急诊到血管造影和血管再通的时间质量管理和控制，确保数据准确可靠。

纳入标准是发病6～24小时内，因基底动脉闭塞所导致的急性后循环缺血性卒中患者，包括已经应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓，但临床表现及影像学检查显示基底动脉尚未开通的患者。

CTA/MRA/DSA证实基底动脉闭塞（TIMI分级为0 ～ 1级），18≤年龄≤80周岁，男女不限，随机分组前基线NIHSS（美国国立卫生院神经功能缺损评分）≥10；卒中发生前患者mRS（碳共振波谱）≤1。患者能在发病24小时内接受血管内治疗，发病的时间定义为患者最后被见到正常的时间或症状突然发作的时间。发病症状包括眩晕、复视、轴性共济失调、视野缺损、感觉或运动障碍等；以穿刺时间作为治疗开始的时间；预期生存时间≥1年；患者本人或其授权委托人签署知情同意书。

影像学排除标准主要有7项：后循环ASPECTS早期卒中分级CT评分累计＜6分或桥脑-中脑指数≥3分；CT或MR提示颅内出血（微出血的患者可以入组）。这里的微出血（CMBs）是一种亚临床的终末期微小血管病变导致的含铁血黄素沉积，并不是指少量出血；CT或MR检查显示小脑大面积梗死，伴有明显的占位效应且四脑室明显受压；CT或MR检查显示丘脑完全梗死的患者；CTA或MRA显示椎动脉存在闭塞、严重狭窄或动脉夹层等情况导致难以进行血管内治疗的患者；CTA或MRA显示前、后循环同时有血管闭塞的患者；颅内肿瘤患者（小脑膜瘤的患者可以入组）。

而发病6～24小时，是指完成对患者入排标准评估的时间点距离发病的时间，不是指入院距离发病的时间，不应拖延患者诊治以使患者入组。患者如果症状好转，需再次进行NIHSS评分确定是否满足NIHSS评分≥10；超过4.5小时时间窗应用尿激酶的患者也不能入组；不允许调整基线血糖或凝血指标从而使患者入组；24小时内服用阿司匹林或氯吡格雷的患者不应除外；24小时内应用低分子肝素（如达肝素、依诺肝素、亭扎肝素等）预防深静脉血栓或全量应用低分子肝素的患者不应除外；卒中发病时存在可疑癫痫的患者（癫痫不影响患者的基线NIHSS评分）不应除外；任意一侧或双侧丘脑完全梗死的患者均不能入组。

影像学评估标准：CT/CTA/CTP，MR/DWI-MR/ MRA，影像学检查距随机分组应不超过30分钟，且距腹股沟穿刺时间不得超过90分钟。所有的患者均应有本院的影像学检查结果，即使患者在外院已有相关影像学检查。基底动脉闭塞：CTA/MRA显示基底动脉符合TIMI血流分级标准的0或1级。0=没有再通，1=极少的线状血流可以通过，2=在闭塞血管供血区域内有50%的前向血流，3=至少在闭塞血管供血区域内有90%的前向血流。

急性后循环卒中早期CT预后评分（PC-ASPECTS）≥6，满分10分，出现早期缺血性改变（定义为低密度灶或灰白质模糊区）减1或2分。减分部位：左侧丘脑（1分），右侧丘脑（1分），左侧小脑（1分），右侧小脑（1分），左侧大脑后动脉的供血分布区（1分），右侧大脑后动脉的供血分布区（1分），中脑（2分），桥脑（2分）。桥脑-中脑指数≤2，左侧半脑桥、右侧半脑桥、左侧半中脑和右侧半中脑的评分方法，以CT或CTASI为例，0=没有低密度，1=低密度面积小于50%，2=低密度面积大于50%，总分（最低分0分，最高分8分）。

研究的主要终点是患者90天时达到临床预后为mRS评分 0～4分的比例。次要终点是患者治疗后早期的良好反应性比例为24（-2/+12）小时内NIHSS评分下降≥8或NIHSS评分为0～2分。术后24（-2/+12）小时CT/MR最终脑梗死体积及相对基线的变化。血管再通情况：机械取栓组取栓术后即刻经DSA评估血管再通情况（mTICI）；术后24（-2/+12）小时通过CTA/MRA应用血管再通分级标准（TIMI）评估术后血管再通情况。90天时功能独立（mRS 0～2）、mRS评分0～2分与3～6分患者比例、mRS评分变化分析、NIHSS评分、巴塞尔指数和蒙特利尔认知功能（MOCA）评定。12个月mRS评分0～2分与3～6分患者比例和两组患者mRS评分0～4分患者比例之间的差异。根据欧洲生存质量测定表（EuroQol健康指数量表）的EQ-5D和SF-36量表标准，分别在3、6、12个月时对患者生活质量进行评估。安全性终点是90天的死亡率，24（-2/+12）小时症状性脑出血的发生率，严重不良事件（SAE）的发生率。

干预措施：试验组（血管内治疗组）穿刺置鞘（单壁穿刺、鞘内肝素＜500u/h）、脑血管造影；机械取栓、拔鞘（根据情况决定是否延迟拔鞘、推荐闭合穿刺点），以及后续的药物治疗（术后24小时完成影像检查之前不能用静脉肝素，控制好血压、血糖）。对照组（药物治疗组）根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》进行标准化治疗。试验特别注明，随机化完成后，给对照组应用任何动脉介入治疗或静脉溶栓治疗都将被视为严重违反研究方案，是不允许的。两组患者均应该给予最佳治疗（卒中单元/NICU/康复锻炼），机械取栓应该由各中心经验最丰富、水平高的医师来完成。

术前造影评估：第一，推荐前循环造影评估侧支循环，除非血管严重迂曲导致BAO再通延迟。第二，需要造影评估椎动脉开口情况和路径血管情况，如果没有近端狭窄或闭塞，则进行机械取栓；如果入路血管不佳（近端狭窄或闭塞）但不影响取栓，可先取栓，再决定是否对近端狭窄或闭塞进行处理。第三，颅内循环至少行正侧位造影，至静脉晚期。第四，如果一侧椎动脉闭塞，则将行对侧椎动脉造影以证实基底动脉是否闭塞；如果证实基底动脉闭塞，应直接动脉内应用Solitaire支架取栓。第五，造影未发现BAO（与术前CTA/MRA检查不一致），则不能使用Solitare装置并应结束操作。第六，非目标区域（如MCA M1/M2，ACA）可以参考指南应用接入手段或药物治疗方法治疗。对于第五或第六两种情况，各中心也要随访受试者12个月并且收集所有相关数据。

血管内治疗的原则：支架只允许使用Solitaire FR或AB；如果用Solitaire支架取栓或抽吸最多6次，除支架植入术（只允许使用Solitaire装置）和血管成形术，不允许使用其他药物或机械疗法挽救（包括动脉溶栓、动脉内应用替罗非班等）。可选择球囊导引导管；如果没有使用，推荐使用中间导管（Navien058或其他类似导管），进行局部抽吸联合Solitaire支架取栓；可以进行肝素化（＜2000u）；行颅内血管成形术和/或支架植入术之前至少尝试一次取栓；在以下情况采用球囊血管成形术和/或支架植入术，经取栓术后仍持续闭塞或高度管腔狭窄（动脉粥样硬化性）。球囊血管成形：应用小于血管直径10%～20%的半顺应性球囊适当扩张血管；也可以在Solitaire支架解脱后扩张。支架植入立即给予替罗非班5～10μg/kg静脉团注+ 0.075～0.15μg/（kg·min）的剂量维持；立即服用300mg阿司匹林及300mg氯吡格雷，4小时后停用替罗非班。

欣维宁（100mL规格）：盐酸替罗非班（按C22H36N2O5计） 5mg与氯化钠0.9g。体重70kg的患者，在3分钟内团注7～13mL，维持剂量6～12mL/h。该药物可能引发出血，一定要慎用，建议低剂量应用。

血管内治疗方案：静脉镇静或全身麻醉都可以选择；通过血管造影确定治疗的病灶位置和范围（基线血管造影）；根据说明书推荐选择合适的Solitaire装置；每次取栓操作后迅速进行血管造影以证实血管是否开通，最终造影应有正侧位；血流恢复到TICI 2b级且无高度狭窄病变存在，建议停止手术；是否处理远端闭塞（大脑后动脉的P1、P2或P3段）将根据术者的决策，可以选择Solitaire取栓和/或抽吸取栓。不建议对PICA、AICA、SCA或PCA P3以远更小的分支闭塞进行治疗；如果需要可以多次取栓（最多进行6次）；使用研究装置取栓后立即获取血管造影结果，在获取血管造影结果前应将取栓装置撤出。如果出现如下情况将终止血管内治疗：可疑的颅内出血；治疗持续时间达3小时；mTICI分级2b或3级血流重建；通过6次尝试Solitaire支架取栓，以及血管成形术/支架植入也未能使得血管再通的难治性血管闭塞。

取栓术后：最终的血管造影应包括相关责任动脉的正侧位影像，至静脉期。推荐行Dyna CT以明确是否发生颅内出血。除了术中应用肝素外，直到术后24小时的影像检查完成之前禁止使用静脉肝素，以便将颅内出血的风险降到最低。在术后的首个24小时血压应严格控制在185/110mm Hg以下。如果mTICI 2b级以上的血流重建已达到，则血压应控制在140/90mm Hg以下（低于基础血压20～30mm Hg），不应低于90/60mm Hg。

考虑到行动脉内溶栓患者高血糖与症状性脑出血风险之间的相关性，血糖控制的目标值推荐在160mg/dL（18mg/dL=1mmol/L）以下。

可能入组的患者到达临床中心时，应该迅速通知卒中治疗团队，签署知情同意书。按照随机分组结果进行治疗。在基线筛选期要关注以下内容：实验室检查（包括血常规、血生化、凝血功能等）；生命体征；体格检查（含基本神经系统检查）；NIHSS评分/格拉斯哥昏迷量表（GCS评分）；影像学检查（CT/CTA/MR/ MRA/DSA）；病史采集；基线药物；发病前mRS评分；pc-ASPECTS评分；桥脑-中脑指数；TIMI血流分级标准；纳入及排除标准；随机分组。

机械取栓组患者应该分阶段记录以下内容：一是术中（血管内治疗）时期应该记录：生命体征；术前后DSA检查结果（基底动脉TIMI分级/AOL分级/mTICI分级/侧枝循环情况）；时间点：发病-入院-影像检查-随机分组-置鞘成功-再通；血管内治疗细节（耗材、应用药物）；术后神经查体；死亡病例和不良事件（血管穿通、夹层、新发血管闭塞、颅内出血等）。机械取栓组患者术后应尽快完成对临床试验观察表（CRF）表筛选期及术中部分的填写。

二是术后/入组后24（-2/+12）小时应该记录：生命体征；体格检查（含基本神经系统检查）；实验室检查（包括血常规、血生化、凝血功等）；NIHSS评分/ GCS评分；CT或MRI（pc-ASPECTS评分、桥脑-中脑指数）；CTA或MRA（TIMI血流分级，AOL血流分级）；药物治疗细节；死亡病例；不良事件；合并治疗（药物、康复等）。同时应用现场随访盲态评估。

三是术后90（±14）天应该记录：体格检查（含基本神经系统检查）；mRS评分；NIHSS评分；日常生活活动评定指数量表（Barthel指数评分）；MOCA评分；EQ-5D、SF-36量表评估生活质量；记录死亡病例；记录不良事件；记录合并治疗。现场随访盲态评估并进行录像，如果患者不能进行现场随访应说明原因，盲态电话录音随访。

四是术后6个月/12个月（±14天）应该记录：mRS评分；EQ-5D,SF-36量表评估生活质量；记录死亡病例；记录不良事件；记录合并治疗。盲态评估优先进行现场随访，也可电话随访。

本项研究的流程如下：发病6～24小时内的急性后循环缺血性卒中患者，年龄≥18且≤80周岁，基线NIHSS评分≥10分，发病前mRS≤1分即可满足入组的影像学标准（排除不满足CT/MR入选及排除标准的患者）→获得知情同意，按1∶1比例随机分组，两组间在年龄、基线NIHSS评分、治疗时间窗上通过分层进行平衡→分为机械取栓组vs. 药物治疗组→术后24（-2/+12）小时行CT/MRI检查评估颅内出血及梗死体积，CTA/MRA评估血管内再通情况，NIHSS评分/GCS评分，CBC，PT，PTT→术后（5±2）天或出院前（如果患者未达到上述时间即出院）评估NIHSS评分/ GCS评分、mRS评分→术后90（±14）天通过现场随访应用盲法进行如下评分：mRS评分/NIHSS评分/ Barthel指数评分/MOCA评分/EQ-5D/SF-36量表评分→术后6、12个月（±14天）通过电话随访应用盲法进行如下评分：mRS评分/EQ-5D/SF-36量表评分。

临床评估的要求包括：一是改良Rankin量表（mRS）。评分员资质：要求经过mRS专业培训、考核并取得相应资格的医学人员。结构化随访采用量表评估及程序化随访形式，在随机分组后由一名独立的评估人员进行上述评分（处于盲态）。90天时患者的mRS评分要求研究者通过现场随访的方式，随访过程需要录像。对不能来医院进行随访的患者，需在CRF表上记录原因，然后通过结构化随访或电话随访患者本人或其照料者，随访过程需录音。6 ～ 12个月的mRS评分：以电话随访的形式进行，随访过程需要录音。为了保证在采集主要终点数据时严格使用盲法，3、6、12个月时经结构化随访得到的患者视频和（或）音频资料将由各分中心上传到中心实验室。在中心实验室里，一名独立的、有资质、处于盲态的评估人员将用此资料进行mRS评分。

二是美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）的评分员资质：要求经过NIHSS专业培训、考核并取得相应资格的医学人员。盲态评估：NIHSS评分的数据将在术后24（-2/+12）小时内、5（±2）天时或出院前、90天时采集，要求盲态评估，但不需要录像。

三是其他相关量表的评估，如Barthel指数评分、MOCA评分、EQ-5D和SF-36评分将在“患者临床和检查评估时间表”中相应访视的时间点采集，要求盲态评估，但不需要录像。

在影像学评估方面，盲态评估术后CT/CTA/MR/ MRA检查结果，研究者应收集所有的血管造影、基线和术后CT/CTA和（或）MR/MRA资料给影像中心实验室进行独立的回顾分析。所有的影像资料应刻录光盘给影像中心实验室，入组的患者尽量在原机器上存留备用。

而在盲态评估方面，则主要包括各研究中心的盲法、DSMB与统计人员的盲态和中心实验室的盲法。各研究中心的盲法是在盲态下由一名或多名研究人员独立完成随机分组后的临床及影像学工作，不能参加数据录入或其他可能泄露分组情况的工作，应避免患者透露治疗分组情况。DSMB对试验结果保持部分盲态，通过对中期数据的分析，决定试验是否已经达到预期结果而提前终止，或因其他原因需要中止或修改。统计人员在整个过程中始终处于盲态。CT/MR评估中心对患者的分组情况处于盲态，而承担评估任务的血管造影中心是非盲态的。

临床评估要注意的是如果有录像，指导委员会及临床监察员将根据录像再次评估核实；如没有录像或通过电话随访，根据录音或再次电话随访患者核实。影像评估则要求影像中心实验室复核评估结果，要求各中心研究人员务必真实、真确地进行盲态评估。

药品不良事件（AE）和药品严重不良事件（SAE）的记录与报告

对所有入组患者重点采集以下不良事件信息：各种原因引起的出血；一旦发生颅内出血应仔细分析出血原因；各种导致患者死亡的原因。对Solitaire支架治疗组的患者还应采集以下信息：任何操作相关不良事件，即因手术器械造成的可能会造成患者死亡、严重损伤的不良事件，包括血管夹层或穿孔。新发梗死是指24（-2/+12）小时内CT或DWI发现的、基线CT和MR检查尚未出现的前循环梗死灶；无论CT或MR上是否存在相关责任病灶，新的后循环神经功能缺损亦考虑为由新发梗死引起。与基线的检查结果相比，任何新检出的血管闭塞都应考虑操作相关并发症；未导致死亡或严重损伤的手术器械故障；任何器械相关不良反应。不良事件应在CRF表中记录并储存在就诊资料中。一旦发生药物不良反应需立即报告指导委员会并记录报告时间，且必须在24小时内报告。

研究方案偏离分为严重偏离和轻度偏离。下列内容被认为是严重研究方案偏离，在研究中是被严格禁止的。入组方面：未经过知情同意而纳入患者；没有根据纳入和排除标准纳入患者。操作相关方面：随机后给对照组患者应用动脉内干预或静脉溶栓治疗；应用Solitaire装置在同一根血管中反复取栓次数大于6次；动脉内应用tPA或其他溶栓药物；在操作任何过程中对于颅内闭塞血管应用除血管成形或支架植入术以外的其他任何机械辅助治疗措施。评估/随访方面：在患者病情允许的情况下没有按照试验方案进行影像学评估；没有按时进行神经功能随访评估。

本研究质量控制和保证主要体现在研究中心的提前终止。在整个研究中将对各中心的执行能力进行评估，如果观察到其执行不佳（例如患者入组无法完成；经常性延迟CRF表的完成；具体的研究和研究计划的偏差较大；不能配合进行数据监查；IRB或EC的批准失效），这个中心可以从研究中排除。

受试者的依从性：研究者将给每位受试者讲解按照研究计划进行治疗和定期随访的重要性。将应用包括电话随访或寄挂号信等随访方式，尽可能完成随访。

受试者的退出机制：受试者一旦纳入本研究，应尽可能地参与全程研究，并完成12个月的数据采集。如果随机分到机械取栓组，因任何原因没有接受血管内治疗（例如血管造影过程中发现血栓自发地溶解），仍应给予同样的术后治疗和随访12个月。随访时间为手术术后第3、6、12个月。在随后的统计分析中，将把这样的患者放在血管内治疗组进行分析。以下是可接受的未能对患者进行随访的原因，一是至少3次有记录的电话随访但未能联系到受试者；二是受试者或其家人要求终止参与本研究（研究者需记录终止原因）；三是受试者意外死亡，应该尽可能拿到医院出具的死因报告。

研究完成：研究者同意在本研究书面通知结束后的3个月内，遵照研究方案，完成并报告本研究。无论是研究者或指导委员会均可在约定的时间期限内，依据合理的原因，终止研究人员在这项研究中的参与。

统计学方法及样本量计算：样本量计算是假设治疗组和对照组患者90天mRS评分≥5的比例分别为40%和60%，表示预期两组率差为20%。假设Ⅰ类错误和Ⅱ类错误分别为0.05和0.1，在没有中期分析的情况下，估计总样本量为254。如果失访率为20%，则该试验需要纳入318例患者。中期分析是预估样本量的2/3（约212例）完成90天随访时，进行盲态中期分析。数据安全监控委员会（DSMB）将依据分析的结果建议执行委员会（EC）是否因安全性、有效或无效等原因而提前终止试验。

管理方式采用临床试验组织构架包括指导委员会、DSMB、临床事件委员会（CEC）、中心实验室（DSA血管造影评估中心、CT/MR神经影像中心）；编写委员会。

试验进度安排：准备期从2015年12月至2016年5月，完成准备工作，签署协议，伦理审核；入组期从2016年5月至2020年3月，其中2016年5月至2018年8月入组212例患者，2018年9月至2019年2月进行中期分析；2019年3月至2020年3月完成全部患者入组；随访期从2020年4月至2021年4月，入组期结束至最后一例患者的最后一次访视；总结期从2021年5月至2021年7月，完成数据的答疑、统计报告和总结报告。

在随机化系统中，所有入组患者将按照1∶1的比例随机分组，并根据以下3个因素分层，以使两组的患者在3个因素的分布上相对均衡：年龄≤70岁或＞70岁，基线NIHSS评分10～20或＞20，治疗时间窗6～12小时或＞12小时。随机分组需要的信息包括姓名缩写、筛选号、性别、年龄、NIHSS评分、时间窗

院长小传

吉训明，首都医科大学宣武医院副院长，教授、博士生导师。主要从事脑卒中筛查与防治工作。包括急性脑梗死溶栓与神经保护治疗研究、慢性脑缺血的适应保护治疗研究和脑静脉病变的诊断与治疗研究。擅长狭窄和闭合性脑血管病，颅内高压症，静脉窦血栓的治疗。2000年获天津医科大学医学博士学位，2005年4至9月美国迈阿密大学脑血管病研究所访问学者，2005 ～ 2006年美国哈佛大学麻省总医院卒中中心高级访问学者。作为课题负责人先后获得国家自然科学基金项目，北京市自然科学基金，科技部973项目、863项目、国家“十二五”科技支撑等20余项基金资助。当选2012年全国优秀科普院长，北京市科技新星，北京市科技领军人才，北京市组织部骨干人才，新世纪百千万人才工程北京市级人选，教育部新世纪人才，北京市卫生系统骨干人才，国家杰出青年，教育部长江学者特聘教授，近5年发表SCI 论文61篇，学术专著4部。