张宝琦，关舒丹，张　琳，宋有鑫，龚　平，陈　宾△

（1.承德医学院附属医院，河北承德 067000；2.承德医学院）

技术方法

4-碘苯肼盐酸盐的合成工艺优化*

张宝琦1，关舒丹2，张琳2，宋有鑫1，龚平1，陈宾1△

（1.承德医学院附属医院，河北承德 067000；2.承德医学院）

4-碘苯肼盐酸盐；助溶剂；相转移催化剂

4-碘苯肼盐酸盐是一种重要的有机合成中间体，在医药和农药生产中发挥着重要作用。4-碘苯肼盐酸盐可采用过量的氯化亚锡与浓盐酸饱和溶液在0℃下还原重氮盐制得，但此法收率仅有60%，并且对温度要求极其严格，控制难度大，而且重氮反应剧烈，反应过程中可释放出大量的热量。为了最大程度地提高收率，节省能源，降低成本，提高实验效率，本研究通过在实验中引入助溶剂和相转移催化剂来提高合成4-碘苯肼盐酸盐的收率，并通过实验筛选出助溶剂和相转移催化剂的最佳加入量，对4-碘苯肼盐酸盐的合成工艺进行优化，为今后进一步合成新型吡唑啉酮席夫碱提供原料基础。

1　材料与方法

1.1试剂及药品 浓盐酸（分析纯级，天津市鑫源化工有限公司）；冰醋酸（分析纯级，天津市鑫源化工有限公司）；乙醇（分析纯级，天津市鑫源化工有限公司）；氢氧化钠（分析纯级，天津市福晨化学试剂厂）；氯化亚锡（分析纯级，天津市福晨化学试剂厂）；亚硝酸钠（分析纯级，天津市福晨化学试剂厂）；聚乙二醇-400（PEG-400，分析纯级，正兴化学工业研究所）；4-碘苯胺（工业纯级，北京恒业中远化工有限公司）。

1.2仪器设备 电动搅拌器（JJ-1，金坛市杰瑞尔电器有限公司）；电子分析天平（JA2003，上海精科天平厂）；循环水式真空泵（SHZ-ⅢA，巩义市予华仪器有限责任公司）；真空干燥箱（DZF-6090，上海精宏实验设备有限公司）；显微熔点仪（X-6，北京泰克仪器有限公司）；高效液相色谱仪（Agilent 1260 Infinity，美国安捷伦公司）。

1.3方法

1.3.1筛选最佳助溶剂：

1.3.1.1以盐酸为助溶剂制备4-碘苯肼盐酸盐粗品：取500ml的三口烧瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺质量4%的PEG-400，再加入盐酸25ml作为助溶剂，水浴升温，待所有4-碘苯胺溶解后加入浓盐酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向烧瓶中缓慢滴加3.52g亚硝酸钠水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮盐。将氯化亚锡38g溶于38ml冰盐酸中，始终维持溶液温度在0℃左右，并在不断搅拌下缓慢滴加上述4-碘苯胺重氮盐。滴加完毕后，移至室温下继续搅拌2h，抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣，减压、烘干，即得4-碘苯肼盐酸盐粗品。

1.3.1.2以乙醇为助溶剂制备4-碘苯肼盐酸盐粗品：取500ml的三口烧瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺质量4%的PEG-400，再加入25ml乙醇作为助溶剂，之后按照1.3.1.1项下方法操作，最终得到4-碘苯肼盐酸盐粗品。

1.3.1.3以冰醋酸为助溶剂制备4-碘苯肼盐酸盐粗品：取500ml的三口烧瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺质量4%的PEG-400，再加入25ml冰醋酸作为助溶剂，之后按照1.3.1.1项下方法操作，最终得到4-碘苯肼盐酸盐粗品。通过比较使用不同助溶剂（等量盐酸、乙醇、冰醋酸）后对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，选出最佳助溶剂。

1.3.2筛选最佳浓盐酸-助溶剂比例：取500ml的三口烧瓶6个，分别加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），分别加入4-碘苯胺质量4%的PEG-400，再将1.3.1部分筛选出的最佳助溶剂分别按照不同比例（浓盐酸-助溶剂，1：0.5，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，v/v）加入到三口烧瓶中，水浴升温，待所有4-碘苯胺溶解后加入浓盐酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向烧瓶中缓慢滴加3.52g亚硝酸钠水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮盐。将氯化亚锡38g溶于38ml冰盐酸中，始终维持溶液温度在0℃左右，并在不断搅拌下缓慢滴加上述4-碘苯胺重氮盐。滴加完毕后，移至室温下继续搅拌2h，抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣，减压、烘干，最终得到4-碘苯肼盐酸盐粗品。通过考察不同比例的浓盐酸-助溶剂对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，选出最佳的浓盐酸-助溶剂添加比例。

1.3.3筛选相转移催化剂的最佳加入量：取500ml的三口烧瓶6只，分别加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），然后一个不加PEG-400，其余五个分别加入4-碘苯胺质量1%、2%、3%、4%、5%的PEG-400，再按照1.3.2部分筛选出的最佳浓盐酸-助溶剂比例分别加入助溶剂和浓盐酸，置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向烧瓶中缓慢滴加3.52g亚硝酸钠水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮盐。将氯化亚锡38g溶于38ml冰盐酸中，始终维持溶液温度在0℃左右，并在不断搅拌下缓慢滴加上述4-碘苯胺重氮盐。滴加完毕后，移至室温下继续搅拌2h，抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣，减压、烘干，最终得到4-碘苯肼盐酸盐粗品。通过考察相转移催化剂PEG-400的不同加入量对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，筛选出相转移催化剂PEG-400的最佳加入量。

2　结果

2.1筛选最佳助溶剂 通过考察与对比实验中使用不同助溶剂（等量盐酸、乙醇、冰醋酸）后对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，发现使用冰醋酸作为助溶剂，收率最高。结果见表1：

表1　盐酸、乙醇、冰醋酸对4-碘苯肼盐酸盐收率的影响比较（%）

2.2筛选最佳浓盐酸-助溶剂比例 通过考察与对比实验中使用不同比例的浓盐酸-冰醋酸后对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，发现当实验中加入的浓盐酸与冰醋酸体积比为1：2时，收率最高。结果见表2：

表2　浓盐酸与冰醋酸的不同比例对4-碘苯肼盐酸盐收率的影响比较（%）

2.3筛选相转移催化剂的最佳加入量 在引入助溶剂的同时，为了进一步提高4-碘苯肼盐酸盐的产率，实验中引入PEG-400作为相转移催化剂。经过反复研究发现，当PEG-400的加入量为4-碘苯胺质量的3%时，4-碘苯肼盐酸盐的产率明显提高，随着PEG-400的加入量继续增加，4-碘苯肼盐酸盐的产率无明显提高（见表3）。综合考虑产品收率、实验成本等因素，最终确定实验中加入质量为4-碘苯胺质量3%的PEG-400作为相转移催化剂。

以上研究结果表明，当实验中加入25ml冰醋酸作为助溶剂，同时加入0.3g PEG-400（即加入质量为4-碘苯胺质量3%的PEG-400）作为相转移催化剂时，重氮化反应相对完全，生成的杂质较少，产率较高，为91.4%，产品质量为12.4g，经测定熔点为187-188℃（分解）。通过HPLC法测定含量，结果为：4-碘苯胺盐酸盐≥98%，4-碘苯胺≤0.4%，苯肼及其异构体盐酸盐≤0.2%，不明物≤0.2%。

表3　PEG-400不同加入量对4-碘苯肼盐酸盐收率的影响比较（%）

3　讨论

通过测定本研究所合成的4-碘苯肼盐酸盐的熔点，发现目标产物中含有少量的4-碘苯胺及不明物质，本研究在分析研究合成机理的同时进行了反复实验，结果发现，导致目标产物产率降低、纯度较低的原因主要有以下几方面：①4-碘苯胺及4-碘苯胺盐酸盐难溶于水和盐酸的混合液，需加热到80℃以上时才能溶解，这使得重氮反应不完全。②由于4-碘苯胺中的碘原子吸电子能力较弱，导致其重氮盐不稳定，需要严格控制反应在0℃以下进行才能保证重氮盐的质量。但在进行重氮反应以及还原反应时均放出大量的热，这使得实验过程中的反应温度很难控制。同时，由于需要缓慢滴加亚硝酸钠与氯化亚锡饱和溶液，这样就延长了反应时间，增加了重氮盐的分解和异变［1-2］。

针对4-碘苯胺难溶于水的这一问题，本研究分别对比了使用不同助溶剂（等量盐酸、乙醇、冰醋酸）对合成4-碘苯肼盐酸盐收率的影响，结果发现，使用冰醋酸作为助溶剂收率最高［3］。这可能是由于将盐酸或乙醇加入到浓盐酸中后，相当于将浓盐酸稀释，这就降低了氢离子浓度，使得溶液pH值增高，从而使得4-碘苯胺与盐酸反应不充分，有大量的游离胺存在，而重氮盐会与尚未反应的苯胺发生偶联。而冰醋酸作为有机酸，不仅可以使4-碘苯胺溶解，使重氮反应更充分，而且还能更好地提供酸性环境，减少游离胺的存在，使得生成的重氮盐更稳定，减少副反应发生，有利于重氮化反应。尽管引入冰乙酸作为助溶剂后大大提高了溶解度，但当温度降到0℃以后依然有大量的盐酸盐晶体析出。为了进一步提高4-碘苯肼盐酸盐的产率，本研究又引入PEG-400作为相转移催化剂，经过反复实验发现，向反应体系中加入PEG-400后，可以增加盐酸盐在溶液中的分散性，从而加快反应速度，促使重氮化反应完全，减少杂质的生成，提高反应的收率。而当相转移催化剂PEG-400的加入量为4-碘苯胺质量的3%时，PEG-400可以明显提高苯肼盐酸盐的收率。

本研究通过在实验中引入适当比例的助溶剂与相转移催化剂，既可以最大限度地节省能源，降低成本，提高实验效率，又充分提高了4-碘苯肼盐酸盐的合成收率，为今后进一步为合成新型吡唑啉酮席夫碱提供了很好的研究基础。同时，本研究所用方法操作简单，易于工业上的放大生产。

［1］Zhu M， Zheng N. Photoinduced cleavage of N-N bonds of aromatic hydrazines and hydrazides by visible light［J］. Synthesis（stuttg）， 2011（14）: 2223-2236.

［2］Klotz EJ1， Claridge TD， Anderson HL. Homo- and hetero-［3］rotaxanes with two pi-systems clasped in a single macrocycle［J］. J Am Chem Soc， 2006， 128（48）: 15374-15375.

［3］何光裕，盛文辉，陈海群.相转移催化条件下的4-氯-2-氟苯肼的合成［J］.化学世界，2011，52（5）：289-295.

Q460

A

1004-6879（2016）01-050-03

2015-04-16）

* 2015年河北省研究生创新资助项目（Z2015052323），河北省卫生厅科研基金项目（ZL20140116）