林晓 钱秋芳 黄迎 陈茜岚

噻吗洛尔和卡替洛尔外用治疗婴幼儿血管瘤疗效观察

林晓 钱秋芳 黄迎 陈茜岚

目的 评价和比较噻吗洛尔和卡替洛尔溶液外用治疗婴幼儿浅表型血管瘤的疗效。方法 163例婴幼儿浅表型血管瘤，分为噻吗洛尔组和卡替洛尔组，用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液或2%盐酸卡替洛尔滴眼液滴于纱布湿敷于瘤体，每天2次，每次30分钟，治疗4个月，观察疗效及不良反应。结果 噻吗洛尔组82例，平均瘤体厚度从治疗前（2.51±1.36）mm减至（1.54±1.55）mm，疗前后比较P＜0.01。卡替洛尔组81例，瘤体厚度从（2.45±1.37）mm减至（2.00±1.41）mm，疗前后比较P＜0.05。噻吗洛尔组治疗有效率81.71%，显著高于卡替洛尔组的46.91%，两组比较P＜0.01。两组增生期瘤体治疗有效率均高于消退期（P＜0.05）。结论 噻吗洛尔溶液湿敷治疗婴幼儿浅表型血管瘤方便且效果确切，增生期瘤体效果更佳。

血管瘤；婴儿；儿童；噻吗洛尔；治疗应用；投药，局部；卡替洛尔

1.2 治疗方法：先清洁血管瘤表面皮肤，再取医用纱布6层，剪至近瘤体大小（需完全覆盖瘤体），将0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液（武汉五景药业有限公司）或2%盐酸卡替洛尔滴眼液（商品名美开朗，中国大冢制药有限公司）滴于纱布上，以纱布全部湿透、不滴水为度，敷于瘤体上，持续30 min，在患儿熟睡时进行，必要时以保鲜膜固定防止纱布滑落。每日湿敷2次，间隔时间＞8 h，连续治疗4个月。由家长负责每日给药，并观察用药后患儿呼吸、心率、睡眠、是否腹泻等情况。患儿每月定期门诊复查，观察并记录瘤体大小、颜色和质地变化，局部皮肤有无皮疹、瘙痒、破溃等情况，连续随访4个月。患儿治疗前及治疗4个月结束时行超声检测瘤体厚度。

1.3 疗效评价：治疗4个月后，采用Achauer等提出的Ⅳ级标准［5］对治疗结果进行评价：Ⅰ级为瘤体消退0～25%，Ⅱ级为瘤体消退26%～50%，Ⅲ级为瘤体消退51%～75%，Ⅳ级为瘤体消退76%～100%。有效率为≥Ⅱ级计算。主要根据瘤体超声厚度变化，结合患儿家长及医生的观察进行评价。

1.4 统计方法：用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析。不同组别、分期间有效率比较采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

表1 噻吗洛尔组和卡替洛尔组疗效比较［例（%）］

表2 噻吗洛尔组和卡替洛尔组不同分期血管瘤的疗效比较［例（%）］

2 结果

2.1 临床疗效：治疗1个月后，即有32例（19.63%）患儿皮损停止生长或颜色变淡。治疗4个月后，噻吗洛尔组82例患儿中，3例瘤体继续增生，79例瘤体均得到控制或不同程度的缩小且颜色变淡（图1，2），平均瘤体厚度从（2.51±1.36）mm减至（1.54± 1.55）mm，治疗前后比较，t=9.35，P＜0.01，其中疗效Ⅰ级12例，Ⅱ级22例，Ⅲ级37例，Ⅳ级8例，Ⅱ级以上有效率为81.71%。卡替洛尔组81例患儿中，20例瘤体继续增生，平均瘤体厚度从（2.45± 1.37）mm减至（2.00±1.41）mm，治疗前后比较，t=3.06，P＜0.05，其中疗效Ⅰ级23例，Ⅱ级28例，Ⅲ级8例，Ⅳ级2例，Ⅱ级以上有效率为46.91%。噻吗洛尔组治疗有效率高于卡替洛尔组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。两组增生期患儿治疗有效率均高于非增生期，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 不良反应：噻吗洛尔组3例局部皮肤轻度脱屑，卡替洛尔组2例局部皮肤轻度发红，4例局部皮肤轻度脱屑，均未影响治疗。163例患儿均未出现明显呼吸、心率改变、睡眠障碍及腹泻等症状。

图1 血管瘤患儿背部皮损 1A：治疗前；1B：治疗4个月后

图2 血管瘤患儿腹部皮损 2A：治疗前；2B：治疗4个月后

3 讨论

目前婴幼儿血管瘤原因不明，可能与早产、多胎妊娠、前置胎盘等因素有关。自2008年，Léauté⁃Labrèze等［6］将普萘洛尔口服用于治疗重症婴幼儿血管瘤以来，β受体阻滞剂成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。2012年，Guo和Ni［7］报道了局部外用β受体阻滞剂治疗眼周血管瘤，取得良好疗效。普萘洛尔治疗血管瘤的机制尚在研究中。Li等［8］研究发现，普萘洛尔可能通过作用于β2肾上腺素受体来降低瘤体细胞及血清的低氧诱导因子1α表达水平，从而抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并可抑制信号传导及转录激活因子3的信号转导通路及抗凋亡蛋白Bcl⁃2表达，促使血管瘤消退。另有研究发现，普萘洛尔可能通过下调磷脂酰肌醇3激酶/Akt/内皮型一氧化氮合酶/VEGF通路降低一氧化氮和VEGF水平，抑制细胞周期进程，从而导致血管瘤细胞的衰退［9］。

噻吗洛尔和卡替洛尔均为非选择性β受体阻滞剂，目前市面上可外用的制剂为滴眼液，临床上多用于治疗青光眼。由于是液体，外涂于瘤体极易挥发，使其药物作用时间及经皮吸收率减少，从而降低了疗效。因此，本研究用马来酸噻吗洛尔滴眼液和盐酸卡替洛尔滴眼液滴于纱布湿敷30 min的方法，以此提高药物作用时间及吸收率，同时，湿敷给药还可以促进角质层的水合，促进药物吸收。由于患儿不能配合家长治疗，给湿敷带来一定的难度，因此我们建议家长在患儿熟睡时进行湿敷。对于某些纱布容易滑落的部位，如头皮、手指等部位的血管瘤，建议家长剃去瘤体表面及周边毛发，必要时辅以保鲜膜固定防止纱布滑落。血管瘤的消退方式主要是瘤体颜色变淡，瘤体变薄，目前血管瘤的疗效判定多为临床医生及患儿家长的肉眼观察，对瘤体厚薄变化的观察难免存在主观偏差，因此本研究采用超声测量瘤体厚度变化，并结合医生及家长的观察来判定疗效，从而使结果更加客观和准确。在治疗4个月后，噻吗洛尔组平均瘤体厚度从（2.51±1.36）mm减至（1.54±1.55）mm（P＜0.01），82例患儿中，有67例患儿获得＞Ⅱ级的有效率，占81.71%，高于Yu等［10］报道的56.4%，说明用湿敷的方法较直接外涂疗效更佳。卡替洛尔组治疗4个月后平均瘤体厚度从（2.45±1.37）mm减至（2.00±1.41）mm（P＜0.05），＞Ⅱ级有效率为46.91%，有一定的疗效，但显著低于噻吗洛尔组（P＜0.01）。两药同为非选择性β受体阻滞剂，卡替洛尔还具有内在拟交感活性作用。在实验犬中，噻吗洛尔的作用强度为普萘洛尔的100倍，而卡替洛尔为普萘洛尔的10倍［11］。这可能是噻吗洛尔疗效更佳的原因。同时市面上噻吗洛尔的售价显著低于卡替洛尔，因此无论从疗效还是经济方面考虑，噻吗洛尔均优于卡替洛尔。

一项外用5%咪喹莫特与0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗浅表型婴幼儿血管瘤的随机开放性研究表明，两者疗效相近，但在皮损颜色恢复、起效时间及不良反应方面，噻吗洛尔则更胜一筹［12］。对于暴露部位的血管瘤，尤其是头面部，应首选无创、疗效确切且不良反应少的治疗方法。本研究也存在一定的缺陷，由于头面部的血管瘤有一部分位于眼周、口周、鼻周及耳廓等部位，无法进行超声检查，亦不便湿敷，因此，未能纳入观察范围。

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Topical timolol versus carteolol for the treatment of infantile hemangiomas:a clinical observation

Lin Xiao,Qian Qiufang,Huang Ying,Chen Xilan.Department of Dermatology，Shanghai Children′s Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062,China

Qian Qiufang,Email:qianqf@shchildren.com.cn

Objective To evaluate and compare the efficacy of topical timolol solution versus carteolol solution for the treatment of superficial infantile hemangiomas.Methods Totally,163 infants with superficial infantile hemangiomas were divided into 2 groups to be topically treated with timolol maleate 0.5%eye drops（n=82,timolol group）and carteolol hydrochloride 2%eye drops（n=81,carteolol group）respectively for 30 minutes twice a day for 4 consecutive months.Both the eye drops were firstly dropped to six pieces of gauze,then the wet gauze was used to cover hemangiomas for treatment.At the end of treatment,efficacy and adverse reactions were observed.ResultsThe thickness of hemangiomas decreased significantly from 2.51±1.36 mm before the treatment to 1.54±1.55 mm after the treatment in the timolol group（P＜0.01）,and from 2.45±1.37 mm before the treatment to 2.00±1.41 mm after the treatment in the carteolol group（P＜ 0.05）.The response rate was significantly higher in the timolol group than in the carteolol group（81.71%［67/82］vs.46.91%［38/81］,P＜ 0.01）.In addition,hemangiomas in proliferative phase showed a significantly higher response rate compared with those in stable phase in both groups（bothP＜ 0.05）.Conclusion Wet compress with timolol solution is effective and convenient for the treatment of superficial infantile hemangiomas,especially for those in proliferative phase.

Hemangioma;Infant;Child;Timolol;Therapeutic uses;Administration,topical;Carteolol

婴幼儿血管瘤（IH）发病率为10%～12%，男女比例为1∶3 ～ 1∶5［1］。临床上血管瘤分3个阶段：快速增生期（＜1岁），消退期（1～5岁）和消退完成期（5～10岁）［2］。虽然大部分血管瘤无需治疗可自行消退，但位于某些器官的血管瘤，如口腔、鼻周、眼周、气道及肛周的血管瘤可影响正常功能，需早期积极治疗。目前，口服β受体阻滞剂已成为治疗血管瘤的一线药物［3］，外用β受体阻滞剂亦成为趋势。马来酸噻吗洛尔滴眼液和盐酸卡替洛尔滴眼液为目前可外用的β受体阻滞剂。本研究旨在观察和比较两者外用治疗婴幼儿浅表型血管瘤的疗效，为临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象：2015年1～10月在上海市儿童医院血管瘤专科就诊的患儿163例，根据病史及临床表现，结合彩色多普勒超声及Waner等血管瘤分类方法［4］确诊为浅表型婴幼儿血管瘤，超声瘤体厚度均＜5 mm，且排除支气管哮喘、呼吸道感染及严重心脏疾病史。近3个月内瘤体无明显变化视为消退期。将患儿分为噻吗洛尔组和卡替洛尔组。噻吗洛尔组82例，男37例，女45例，月龄1～41个月，平均月龄5.90±6.29，增生期65例，消退期17例，治疗前，瘤体5 mm×5 mm～43 mm ×55 mm，平均瘤体厚度（2.51±1.36）mm。卡替洛尔组81例，男34例，女47例，月龄1～37，平均月龄5.74±6.01，增生期62例，消退期19例，治疗前，瘤体3mm×5mm～40mm×51mm，平均瘤体厚度（2.45±1.37）mm。两组患儿在性别、年龄和分期上具有可比性。所有患儿家属签署知情同意书。

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.002

200062上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院皮肤科

钱秋芳，Email:qianqf@shchildren.com.cn

2016⁃05⁃11）