刘海峰，杜武勋，毛文艳，邹金明，武姿彤

•循证理论与实践·论著•

参松养心胶囊治疗心脏神经官能症疗效性及安全性的Meta分析

刘海峰1，杜武勋2，毛文艳1，邹金明1，武姿彤1

目的系统评价参松养心胶囊治疗心脏神经官能症的临床疗效和安全性。方法计算机辅以手工检索，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果纳入17篇随机对照试验，总计1663例患者。Meta分析结果提示，参松养心胶囊或联用常规西药临床疗效优于常规西药治疗（RR=1.29，95%CI：1.23～1.35），单纯中药治疗的总有效性亦优于常规西药对照组（RR=1.34，95%CI：1.23～1.46）。6个研究报道了不良反应，胃肠道不适是中药组主要不良反应（3.93%），血压心律异常是常规治疗组主要不良反应（17.04%），其中两组发生的胃肠道不适（RR=1.81，95%CI：0.68～4.83）、头昏面红（RR=2.81，95%CI：0.30～26.38）、头痛（RR=0.17，95%CI：0.02～1.30）和疲乏（RR=0.08，95%CI：0.00～1.31）等不良反应均无统计学差异，但在诱发血压过低、心动过缓等不良反应方面中药组较常规西药对照组更加安全（RR=0.08，95%CI：0.02～0.32）。单纯中药治疗的安全性亦优于常规西药对照组（RR=0.26，95%CI：0.08～0.82）。结论参松养心胶囊能安全有效地改善心脏神经官能症患者临床症状。受纳入研究质量限制以上结论有待开展更多高质量随机对照试验予以验证。

参松养心胶囊；心脏神经官能症；Meta分析；随机对照试验

心脏神经官能症指以心脏不适为主要表现的神经官能症，特点为心血管症状（如心悸、胸闷、气短）与神经功能失调（如头痛、焦虑、抑郁、失眠等）合并出现［1］。一般无器质性疾病［2，3］。但患者长期遭受精神痛苦，重则影响活动能力，甚至导致器质性疾病［1］。西医认为其与患者交感-迷走神经张力不平衡相关［4］。一般予少量镇静剂、植物神经调节剂、β受体阻滞剂以对症治疗，但往往出现一种症状缓解另一症状因药物副作用加重，故未得到满意效果［5］。中医认为此属“惊悸”、“脏躁”等范畴，病机多虚实夹杂，临床诸多研究多采用以岭药业生产的参松养心胶囊予以治疗，该药主治气阴两虚，心络瘀阻所致之冠心病室性早搏，但运用中医学“异病同治”原则，在本病的治疗中亦取得佳效。

本研究采用Cochrane系统评价方法，对参松养心胶囊治疗心脏神经官能症的随机对照试验进行系统评价，旨在了解其疗效性与安全性，以便为进一步研究和治疗提供临床证据。

1　资料和方法

1.1纳入标准与排除标准

1.1.1研究类型随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。

1.1.2研究对象符合《实用内科学》［1］或《内科学》［6］或《中国精神障碍分类与诊断标准》［7］中心血管神经症诊断标准者。

1.1.3干预措施实验组：单独或联合常规西药（心得安、谷维素、安定、酒石酸美托洛尔等）使用参松养心胶囊（以岭药业有限公司）。对照组：仅使用常规西药。

1.1.4结局指标主要临床症状（如心悸、头晕、乏力、胸闷、气短、失眠、烦躁、抑郁等）改善程度；ECG改善程度；Holter监测早搏次数；不良反应（如胃肠不适、头痛、疲乏、头晕面赤、血压或心律异常）。

1.1.5排除标准①动物实验、个案报道、非随机对照或自身对照、重复发表、与实验目的不符、综述；②有β受体阻滞剂禁忌症者（如支气管哮喘病、胰岛素依赖型糖尿病等）；③有器质性心脏病（严重心律失常、心绞痛、心瓣膜病等）或内分泌与代谢疾病（如甲亢、嗜铬细胞瘤等）；④无明确诊断、纳入、排除标准者。

1.2检索策略计算机检索E M b a s e（1966～2015.10）、PubMed（1966～2015.10）、Cochrane图书馆（2015年第三季度）、Medline医学文摘（1965～2015.10）、ELSEVIER数据库（1995～2015.10）、中国生物医学文献数据库（1978～2015.10）、中国硕博学位文全文数据库（1999～2015.10）、中文科技期刊全文数据库（1989～2015.10），并追踪已检索出文献的参考文献。中文检索词：参松养心胶囊、心血管神经官能症、心脏神经官能症等。英文检索词：shensongyangxin、Cardiovascular neurosis。

1.3资料提取由两名筛选员独立阅读文题、摘要，剔除明显不符纳入标准者后审读全文，再根据纳入与排除标准决定纳入的研究。如意见有分歧，则通过讨论或请教更高级别专家。按预先制定的文献资料提取表（包括患者特征、干预措施、结局指标等）由一名研究员提取相关资料，另一名则负责核对数据。

1.4质量评价依据Cochrane系统评价员手册5.1.0由两名研究员独立对纳入文献进行偏倚风险评价，分别为①随机方法适当；②分配隐藏方法正确；③采用盲法；④无失访或退出。全部符合者为A级；至少符合1条者为B级；完全不符合者为C级。有分歧者相互讨论或请高级别专家解决。

1.5资料分析应用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料应用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI），计量资料应用加权平均差（WMD）及其95%CI为疗效分析统计量。应用χ2检验各研究间的异质性。I2亦可检验其异质性，当I2≤25%异质性较低；当25%＜I2≤50%异质性中等；当I2＞50%时为高度异质性［8］。若P≥0.1，I2≤50%，则认为其同质性良好，选用固定效应模型；若P＜0.1或I2＞50%，则认为其异质性较大，查找其异质性来源，必要时进行亚组分析或敏感性分析，若仍不能找出原因则选用随机效应模型。采用漏斗图分析发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果如图1所示。最初共检出文献197篇，阅读文题及摘要后排除文献153篇；进一步阅读全文，排除27篇后最终纳入17个RCT［9-25］，且全部为中文文献。

图1　Meta分析筛选流程图

2.2纳入研究的一般情况纳入研究的基本特征见表1。17个RCT共纳入1663例患者，其中女性1091例（65.6%），男性572例（34.4%）。所有研究均报告了试验组与对照组基线可比。17篇研究均采用参松养心胶囊作为中药干预手段，其中说明使用以岭药业有限公司生产的有6篇［9，11，16-19］，其余12篇均未描述生产厂家，治疗量4粒/次，3/日。在西医常规用药方面，有11篇［10-15，18-20，22，25］使用酒石酸美托洛尔（25～50 mg 2/日），其余6篇［9，16，17，21，23，24］使用普萘洛尔（10 mg 3/日）；有8篇［9，16，17，19，21，23-25］使用地西泮（5 mg 1/日）；有4篇［13-15，20］加入心理疏导；除4篇［9，15，19，20］外，其余研究均使用谷维素（20～50mg 3/日）；有1篇［10］观察组在急性发作时，临时加用丹参酮IIA磺酸钠针20～40 mg加至5%GS 250 m1中静滴；有8篇［10，11，15-17，19，20，23］试验组干预措施仅为参松养心胶囊或兼有心理疏导，其余研究两组均有西药干预。17篇研究均采用了临床综合疗效为指标（即各临床症状消失为显效，有所缓解为有效，否则为无效）；有1篇［10］描述了患者治疗后继续服用地西泮情况。纳入研究的质量评价见表2。

表2　纳入研究的基本特征

表3　纳入研究的质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效性所纳入的17个研究共1663例患者均对临床疗效性进行了评价。因各研究疗效标准不同，各组间异质性明显（P=0.01，I2=68.9%），故采用亚组分析。异质性检验同质性良好（P=0.14，I2=27%），故选用固定效应模型进行合并。结果提示参松养心胶囊能显著改善心脏神经官能症患者临床症状（RR=1.29，95%CI：1.23～1.35）（图2）。

2.3.2单纯中药治疗的总有效性有8个RCT［10，11，15-17，19，20，23］试验组仅为参松养心胶囊或兼有心理疏导，对照组均为常规西药。其同质性良好（P=0.23，I2=25%），固定效应模型分析示试验组总疗效优于对照组（RR=1.34，95%CI：1.23～1.46）（图3）。

2.3.3安全性分析12个RCT［12-17，20-25］观察了不良反应。其中6篇［12，14-16，20，25］报道发生了不良反应。其中胃肠不适者5篇［12，14，15，20，25］，其同质性良好（P=0.28，I2=21%），固定效应模型分析示两组间无统计学差异（RR=1.81，95%CI：0.68～4.83）（图4）；2篇［15，20］报告了头昏面红，其同质性良好（P=0.95，I2=0%），固定效应模型分析示两组间无统计学差异（RR=2.81，95%CI：0.30～26.38）；4篇［12，15，16，20］报告了血压过低（＜90/60 mmHg）且心动过缓，其同质性良好（P=0.81，I2=0%），固定效应模型分析示试验组在诱发血压心律异常方面更加安全（RR=0.08，95%CI：0.02～0.32）（图5）；有1篇［14］报告了头痛（RR=0.17，95%CI：0.02～1.30）、疲乏（RR=0.08，95%CI：0.00～1.31），两组间无统计学差异；在8篇［10，11，15-17，19，20，23］试验组干预手段仅为中药或兼有心理疏导，对照组为常规西药的研究中，有3篇［15，16，20］报告发生了不良反应，其同质性良好（P=0.95，I2=0%），固定效应模型分析显示纯中药或兼有心理疏导等综合治疗手段在临床安全性方面优于西药组（RR=0.26，95%CI：0.08～0.82）（图6）。

图2　参松养心胶囊组与对照组关于总有效性比较的Meta分析

图3　单纯中药组与常规西药组关于总有效性比较的Meta分析

图4　参松养心胶囊组与对照组关于治疗后发生胃肠道不良反应比较的Meta分析

2.4发表偏倚漏斗图显示欠对称（图7），提示可能存在发表偏倚。

3　讨论

通过系统评价，参松养心胶囊能改善心脏神经官能症患者临床症状。单纯使用中药或兼有其他非药物治疗的综合手段较常规西药安全有效。郑杨剑［10］比较患者在治疗后仍需服用地西泮的情况，推测参松养心胶囊可减少失眠患者对安定类药物的依赖性。

图5　参松养心胶囊组与对照组关于治疗后发生血压过低、心动过缓比较的Meta分析

图6　单纯中药组与常规西药组关于不良反应比较的Meta分析

图7　基于整体结果的漏斗图

根据“异病同治”原则，参松养心胶囊通过益气养阴，活血通络，滋肾安神对同属气阴两虚、血淤阻络、扰乱心神的各种心律失常［26］及本病的治疗表现优异。在现代药理学物质基础研究中也得到广泛证实。在心血管系统方面，试验证明该胶囊具有提高心肌钠钾泵活性，改善心肌缺血，对抗心律失常［27］。人参、麦冬益气养阴，增加心肌供血，改善植物神经功能［28］。甘松在神经功能改善方面能增加脑中主要单胺浓度、抑制氨基酸且能增加脑中γ-氨基丁酸浓度，故具有类安定镇静作用，同时实验证明甘松石油醚提取物能有效抗抑郁；乙醇提取物又可延长心房不应期、对抗药物诱发的心律失常兼轻度降压的功效［29］。黄连碱可能增加脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素以发挥镇静、催眠的作用［30］；实验提示低剂量的酸枣仁可延长戊巴比妥钠睡眠时间，研究表明脑中5-羟色胺的增加能改善睡眠障碍［31］，而戊巴比妥钠睡眠时间的延长与其含量呈正相关性［32］。

在评价过程中，发现以下问题值得临床试验重视和改进：①本病缺乏公认的标准指标，各文献多以心血管系统主要症状缓解程度为观察指标，而对神经功能失调的改善未提及规范化的标准，故需斟酌加入相关量表以明确治疗效果；②疗程多为4周，且后续随访少，对疗效的远期效果不明确；③相关文献报道了应用针灸、整脊、音乐等手段治疗本病并取得良好效果，故临床或可采用多元化手段综合治疗以取得更佳疗效。

综上，参松养心胶囊能安全而显著地改善心脏神经官能症患者临床症状。受纳入文献的质量，以上结论有待开展更多高质量、大规模、多中心的随机对照临床试验予以进一步的验证。

［1］ 陈灏珠. 实用内科学［M］. 第12版. 北京：人民卫生出版社，2006.

［2］ Beasley CM Jr，Tollefson GD，Tran PV. Efficacy of olanzapine： an overview of pivotal clinical trials［J］. J Clin Psychiatry，1997，58（Suppl 10）：7-12.

［3］ Nemeroff CB. Dosing the antipsychotic medication olanzapine［J］. J Clin Psychiatry，1997，58（Suppl 10）：45-9.

［4］ 邱婷婷，郑祖艳，宿慧，等. 心脏神经官能症的治疗［J］. 长春中医药大学学报，2011，27（1）：59-61.

［5］ 冯海鹏. 中医药治疗心脏神经官能症近况［J］. 广西中医学院学报，2011，14（1）：55-7.

［6］ 陆再英，钟南山. 内科学［M］. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2007.

［7］ 中华医学会精神科分会. 中国精神障碍分类与诊断标准［M］. 第3版. 济南：山东科学技术出版社，2001.

［8］ Higgins JPT，Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a metaanalysis［J］. Stat Med，2002，21（11）：1539-58.

［9］ 谭劼，周武，周小军. 参松养心胶囊对心脏神经官能症患者症状及心电图的影响［J］. 中国中医急症，2010，19（9）：1590-1.

［10］ 郑杨剑，刘松鹤，胡水君，等. 参松养心胶囊联合心理干预治疗青年心脏神经官能症33例［J］. 浙江中医杂志，2012，47（12）：924.

［11］ 陈华英. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效［J］. 中西医结合心血管病杂志：电子版， 2014，1（6）：58-9.

［12］ 孙吉超. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效［J］. 中国实用医药，2015，10（19）：138-9.

［13］ 胡波. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（7）：815.

［14］ 许通文. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症临床疗效分析［J］.亚太传统医药，2014，10（13）：111-2.

［15］ 张博，刘芳，冯惠. 参松养心胶囊治疗心血管神经症的疗效观察［J］. 中国现代药物应用，2012，6（13）：79-81.

［16］ 韦爱欢. 参松养心胶囊治疗心脏神经官能症的疗效观察［J］. 临床合理用药，2009，2（19）：59-60.

［17］ 王津汝. 参松养心胶囊治疗心脏神经官能症的临床效果观察［J］.中国伤残医学，2013，21（9）： 215-6.

［18］ 李满生. 参松养心胶囊治疗心脏神经官能症疗效观察［J］. 中国煤炭工业医学杂志，2011，14（7）：1031-2.

［19］ 王正. 参松养心胶囊治疗心脏神经官能症效果观察［J］. 中国乡村医药杂志，2009，16（11）：46-7.

［20］ 齐春，景建华. 观察参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效［J］. 中国医药指南，2015，13（17）：192-3.

［21］ 王林. 联用参松养心胶囊治疗45例心脏神经官能症的临床观察［J］. 中外医疗，2008，34（34）：58.

［22］ 廖建辉. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的疗效分析［J］. 医药前沿，2014，（26）：126-7.

［23］ 沈艳. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效分析［J］.医学信息，2014，27（9）： 70.

［24］ 李显跃， 陈义朝. 参松养心胶囊治疗心血管神经官能症的临床疗效分析［J］. 医学信息，2014，27（7）：537-8.

［25］ 刘光勇，秦卫，梁奕雯. 参松养心胶囊治疗心血管神经症的疗效观察［J］. 内蒙古中医药，2014，33（9）：17-8.

［26］ 胡昊，唐海沁，李洁华，等. 参松养心胶囊抗心律失常的疗效和安全性系统评价［J］. 中国循证医学杂志，2011，11（2）：168-73.

［27］ 徐贵成，霍保民，吴以岭，等. 参松养心胶囊治疗冠心病室性早搏随机双盲、阳性药对照、多中心临床研究［J］. 中国中医基础医学杂志，2003，9（3）：37-40.

［28］ 郭春雨，孙平. 炙甘草汤抗心律失常的活性成份及药理研究概况［J］. 长春中医药大学学报，2001，17（2）：63-4.

［29］ 万新，石晋丽，刘勇，等. 甘松属植物化学成分与药理作用［J］. 现代药物与临床，2007，22（1）：1-6.

［30］ 邹宗尧，王燕枝，胡慭然，等. 黄连生物碱促小鼠睡眠实验研究［J］.中国药理学通报，2014，30（12）：1752-6.

［31］ 高隽，朱国庆. 5-羟色胺与睡眠和抑郁症的关系［J］. 国外医学：神经病学分册，2000，27（3）：148-52.

［32］ 黄维，金邦荃，程光宇，等. 酸枣仁功效成分测定及改善睡眠保健功能的研究［J］. 时珍国医国药，2008，19（5）：1173-5.

本文编辑：翁鸿，田国祥

Efficacy and safety of Shen Song Yang Xin Capsule for cardiac neurosis: a meta-analysis

LIU Hai-feng*，DU Wu-xun， MAO Wen-yan， ZOU Jin-ming， WU Zi-tong. *Tianjin university of TCM， Tianjin 300000， China.

LIU Hai-feng， Email：cnduwux@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of Shen Song Yang Xin Capsule for cardiac neurosis. Methods After searching by computer and manual work， the meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results There were 17 randomized controlled trials （RCTs） included， involving 1663 cardiac neurosis patients. The results of meta-analysis showed that， Shen Song Yang Xin Capsule combined with/without conventional western medicine （WM） could make a better efficacy （RR=1.29， 95%CI： 1.23～1.35） when compared with the conventional treatment. The total efficacy caused by treatment only with traditional Chinese medicine（TCM） was also superior to conventional WM （RR=1.34， 95%CI： 1.23～1.46）. Gastrointestinal discomfort （3.93%）was the main adverse drug reaction （ADR） in TCM treatment， and abnormal blood pressure and heart rates （17.04%）were the main ADRs in conventional treatment based on reports of 6 studies. No significant difference was found in gastrointestinal discomfort （RR=1.81， 95%CI： 0.68～4.83）， dizziness and flushing （RR=2.81， 95%CI： 0.30～26.38），headache （RR=0.17， 95%CI： 0.02～1.30） and fatigue （RR=0.08， 95%CI： 0.00～1.31） between two groups. But TCM treatment was superior to conventional treatment with respect to hypotension and bradycardia （RR=0.08， 95%CI：0.02～0.32）. Treatment only with TCM was safer than conventional WM treatment （RR=0.26， 95%CI： 0.08～0.82）. Conclusion Shen Song Yang Xin Capsule could improve the clinic symptom of cardiac neurosis safely and effectively. Further high-quality and large-scale RCTs are needed to confirm these results.

Shen Song Yang Xin Capsule； Cardiac neurosis； Meta-analysis； Randomized controlled trial

R541.8

A

1674-4055（2016）08-0911-05

课题项目：天津市卫生局课题（2015123）；国家中医药管理局“十二五”重点专科建设项目（ZJ0201XX010）；国家教育部博士点基金课题（20121210110009）

1300000天津，天津中医药大学；2300000天津，天津中医药大学第二附属医院心内科

杜武勋，E-mail：cnduwux@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.05