朱　烨， 苏亦平， 周　璘， 周　娟

南京医科大学附属南京市妇幼保健院妇科，南京　210004



·论著·

血人绒毛膜促性腺激素对葡萄胎恶变的早期预测价值

朱烨， 苏亦平， 周璘， 周娟*

南京医科大学附属南京市妇幼保健院妇科，南京210004

目的： 探讨葡萄胎恶变的影响因素及动态监测血人绒毛膜促性腺激素(hCG)对葡萄胎恶变的早期预测作用。方法： 回顾分析2007年1月-2014年9月在南京医科大学附属南京市妇幼保健院诊治的102例葡萄胎患者的临床资料，其中50例恶变为侵蚀性葡萄胎。通过单变量分析方法分析年龄、生育史、妊娠时间、治疗前血hCG水平、清宫后1 d血hCG水平和清宫后1周血hCG水平与葡萄胎恶变的相关性；用ROC曲线分析清宫后1 d与清宫后1周的血hCG水平对葡萄胎恶变的预测价值。结果： 恶变组与治愈组的年龄、清宫后1 d血hCG水平和清宫后1周血hCG水平差异有统计学意义(P<0.05)。清宫后1 d血hCG水平预测葡萄胎恶变的ROC曲线下面积为0.60±0.04、敏感度40.4%、特异度77%、预测葡萄胎恶变的阈值为9 300 mIU/mL；清宫后1周血hCG水平预测葡萄胎恶变的ROC曲线下面积为0.82±0.03、敏感度71.6%、特异度80.8%、预测葡萄胎恶变的阈值为6 567 mIU/mL。结论： 年龄、清宫后1 d hCG水平和清宫后1周血hCG水平是葡萄胎恶变的相关危险因素，清宫后1周血hCG水平对葡萄胎恶变的预测最有价值。

葡萄胎；侵蚀性葡萄胎；人绒毛膜促性腺激素；预测；临床因素

葡萄胎是妊娠滋养细胞相关疾病中最常见的类型，其中部分可能发展为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)[1-2]。然而，目前葡萄胎恶变的病因尚不清楚，且不能在葡萄胎阶段预测恶变。临床上一般对清宫后葡萄胎患者随访2年，主要监测血人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平及进行影像学检查。但是2年的定期随访给患者带来了心理、经济的双重压力。因此，寻求早期预测葡萄胎恶变的方法显得尤为重要，以根据不同的恶变风险对患者进行分层管理，对恶变高危倾向的患者加强随访、早期干预，对低危倾向患者则缩短随访期、减轻压力。本研究通过回顾分析葡萄胎患者的临床资料，探索可能导致其恶变的因素，并分析hCG早期预测作用。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2007年1月-2014年12月在南京市妇幼保健院诊治的临床资料完整的葡萄胎患者102例。对其定期随访hCG水平：清宫前、清宫后每周复查1次，至降至正常水平。其中，52例葡萄胎患者hCG降至正常后定期复查1年，治愈(治愈组)；另50例患者术后血hCG升高，确诊葡萄胎恶变为侵蚀性葡萄胎(恶变组)。葡萄胎继发侵蚀性葡萄胎的诊断参照2000年国际妇产科联合会(FIGO)标准：葡萄胎清宫术后每周监测1次血hCG水平，连续3周或3周以上血hCG至少4次成平台状态(±10%)，或连续2周或2周以上血hCG至少3次上升(>10%)。排除标准：葡萄胎残留、葡萄胎清宫后预防性化疗及清宫后再次妊娠者。

1.2观察指标记录患者年龄、生育史、妊娠时间，动态监测治疗前后的血hCG水平。妊娠时间为末次月经至确诊葡萄胎的时间。记录治疗前的血hCG水平，监测清宫后1 d的hCG水平，此后每周监测1次至降至正常水平。

1.3血hCG的检测方法抽取患者静脉血3 mL，置于促凝管内，以2 634 ×g离心3 min。采用化学发光免疫分析方法定量测定血清游离β亚基hCG (β-hCG)，其正常值为0～50 mIU/mL。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线(ROC)计算血hCG预测葡萄胎恶变的截断值、敏感度、特异度。检验水准(α)为0.05。

2　结　果

2.1两组患者的一般资料分析治愈组52例患者发病时的平均年龄为(29.13±6.3)岁(20～47岁)，平均妊娠时间为(70.3±10.2) d (38～150 d)；恶变组50例患者发病时的平均年龄为(32.5±1 7.9)岁(17～55岁)，平均妊娠时间为(70.1±8.3)d(40～126 d)。治愈组患者治疗前、清宫后1 d、清宫后1周的血hCG水平中位数分别为108 420、53 568、2 050 mIU/mL；恶变组治疗前、清宫后1 d、清宫后1周的血hCG水平中位数分别为171 612、69 436、6 810 mIU/mL。

102例葡萄胎患者中，初次妊娠患者42例，包括治愈组26例、恶变组16例；有流产史、无生育史者28例，包括治愈组11例、恶变组17例；生育1次者27例，包括治愈组13例、恶变组14例；生育2次及以上者5例，包括治愈组2例、恶变组3例。

结果(表1)表明：两组年龄≥40岁的患者比例差异有统计学意义(P=0.032)，提示高龄为葡萄胎恶变的高危因素。两组清宫前血hCG水平差异无统计学意义，但恶变组血hCG水平>200 000 mIU/mL的患者比例明显大于治愈组(P=0.030)；两组清宫后1 d、清宫后1周的血hCG水平差异有统计学意义(P<0.05)。两组妊娠时间、生育史差异无统计学意义。

表1治愈组与恶变组的一般资料比较

2.2清宫后1 d、1周血hCG水平对葡萄胎恶变的预测价值结果(图1)显示： 清宫后1 d血hCG水平预测葡萄胎恶变的ROC曲线下面积(AUC)为0.60±0.04，诊断敏感度为40.4%、特异度为77.0%，预测葡萄胎恶变的阈值为9 300 mIU/mL；清宫后1周血hCG水平预测葡萄胎恶变的AUC达0.82±0.03，诊断敏感度为71.6%、特异度为80.8%，预测葡萄胎恶变的阈值为6 567 mIU/mL。由此可见，清宫后1周血hCG水平预测葡萄胎恶变的准确性较高，大于6 567 mIU/mL患者恶变倾向大。

图1　清宫后1 d、1周血hCG水平预测葡萄胎恶变的ROC曲线

3　讨　论

随着辅助检查技术的进步，葡萄胎的早期诊断率日渐提高。但是，葡萄胎后GTN的发生率较高，其中以侵蚀性葡萄胎为主。继发于葡萄胎患者的侵蚀性葡萄胎发病年龄以26～30岁多见，其中71.9%为35岁以下发病[1]。现代社会大于40岁的高龄产妇越来越多，首次妊娠年龄也增大。因此，GTN和孕妇年龄的关系研究显得尤为重要。FIGO妇科肿瘤委员会2000年制定的预后评分系统将年龄纳入其中。本研究也显示，年龄是葡萄胎恶变的危险因素。此外，国外文献[2]报道，妇女孕产次越多，葡萄胎发病率越高，但本研究显示孕产次数与葡萄胎恶变率无显著相关性。

血hCG是妊娠期间由胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白激素。hCG由两个独立的非共价键相连的肽链(α亚基和β亚基)构成。hCG α亚基氨基酸数量及排列顺序与卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促甲状腺激素(TSH)的亚基相同；β亚基氨基酸末尾的28～32个氨基酸为其特有。不存在于其他糖蛋白中，决定了hCG的生物学活性及免疫学的高度特异性。因此，将β亚基hCG (β-hCG)作为监测葡萄胎后转归的重要指标，也是妊娠滋养细胞相关疾病的重要血清标志物[3]，其能反映滋养细胞数目、功能及增长变化过程。

在葡萄胎的自然转归中，葡萄胎清空后血hCG逐渐下降，24 h内大多呈对数下降，降至正常的平均时间约为9周，最长不超过14周。因此，葡萄胎治疗后连续测定β-hCG水平并观察其消退规律是预测葡萄胎恶变及早期诊断GTN的可靠、敏感指标[4]。血hCG水平与葡萄胎恶变正相关，清宫前血hCG<49 000 mIU/mL的葡萄胎患者恶变的发生率接近零[5]。本研究显示，清宫前血hCG>200 000 mIU/mL的患者在恶变组的比例明显较大。本研究中，清宫后1 d、1周血hCG水平下降缓慢者葡萄胎恶变率高，其中清宫术后1周血hCG水平预测葡萄胎恶变的准确率更高，可能与恶变者进入血循环的滋养细胞较未恶变者多且增殖快、凋亡慢有关。

有学者[6]认为，葡萄胎在生长初期即存在良恶性。葡萄胎患者预防性切除的子宫标本中，有20%经病理证实葡萄胎已侵入肌层[7]。研究[8]认为，葡萄胎的生物学行为决定了其恶变与否，而与清宫时的孕周关系不大。恶变的葡萄胎是清宫后逐渐进展为恶性还是本身即为恶性目前尚不清楚。目前认为，高危葡萄胎患者仅有50%可能恶变，因此是否对其进行预防性化疗一直有争议[9]。研究[10]认为，β-hCG>100 000 mIU/mL的葡萄胎患者清宫术后应进行预防性化疗以减少恶变。但是，化疗后hCG水平若未降至正常，会产生耐药，且化疗存在一定危害。因此，葡萄胎患者清宫后是否需要进行预防性化疗有待探讨。

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[2]李红霞，刘伯峰，王延明，等. 妊娠滋养细胞疾病372例住院患者临床资料分析[J]. 山西医科大学学报，2012,43(12)：944-946.

[3]van Trommel NE, Sweep FC,Schijf CP, et al. Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnosis accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG and subunits, and their ratios[J]. Eur J Endocrinol, 2005,153(4): 565-575.

[4]谢幸. 妊娠滋养细胞肿瘤的诊断与治疗前评估[J].实用肿瘤杂志，2008，23(1)：1-2.

[5]Woifberg AJ, Berkowitz RS, Goldstein DP,et al. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia in women with complete molar pregnancy[J].Obstet Gynecol, 2005,106(3):548-552.

[6]薛卫成，沈丹华，张雅贤，等.妊娠滋养细胞恶性转化的研究进展[J].中国妇产科临床杂志，2007，8(5)：397-398.

[7]潘丹,钱建华.高危因素对葡萄胎后恶变影响的临床分析[J].实用妇产科杂志，2011，27(8):612-615.

[8]Hancock BW.hCG measurement in gestational trophoblastic neoplisa : a critical appraisal[J].J Reprod Med, 2006, 51(11):859-860.

[9]李筱莉,陈燕，叶倩.血清总β-hCG在妊娠滋养细胞疾病诊治中的临床应用价值[J].实验与检验医学，2010，28(6):641-642.

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[本文编辑] 姬静芳

Early prediction value of blood human chorionic gonadotropin level for post-mole gestational trophoblastic neoplasia

ZHU Ye, SU Yi-ping, ZHOU Lin, ZHOU Juan*

Department of Gynecology, Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210004, Jiangsu, China

Objective： To identify the clinical factors associated with hydatidiform mole and to investigate the early prediction effect of dynamic monitoring of blood human chorionic gonadotropin(hCG) for gestational trophoblastic neoplasia(GTN).Methods： The clinical data of 102 cases of hydatidiform mole diagnosed and treated in Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital of Nanjing Medical University were analyzed, among which 50 cases developed into GTN. The univariate analysis method was used to analyze the correlation between age, childbearing history, pregnancy time, blood hCG levels before treatment, one day after curettage and one week after curettage with post-mole GTN. The ROC curve analysis was used to analyze the predictive value of blood hCG levels one day and one week after curettage for post-mole GTN.Results： The differences in age, blood hCG levels one day and one week after curettage between the malignant group and the cure group were statistically significant (P<0.05). The area under the curve (AUC) of the blood hCG level one day after curettage predicting GTN was 0.60±0.04, sensitivity 40.4%, specificity 77%, and the cut-off point was 9 300 mIU/mL. TheAUCof the blood hCG level one week after curettage predicting GTN was 0.82±0.03, sensitivity 71.6%, specificity 80.8%, and the cut-off point was 6 567 mIU/mL.Conclusions： Age, blood hCG levels one day and one week after curettage were independent risk factors associated with post-mole GTN. The blood hCG level one week after curettage is the most reliable and strongest predicative factor for post-mole GTN.

hydatidiform mole; gestational trophoblastic neoplasia; human chorionic gonadotropin; prediction; clinical factors

2016-04-19[接受日期]2016-06-14

江苏省妇幼保健科研项目(F201211),南京市科技发展项目(201503049). Supported by Maternal and Child Health Research Project of Jiangsu Province (F201211) and Nanjing Science and Technique Development Foundation (201503049).

朱烨, 硕士,主治医师. E-mail: 13951816389@163.com

Corresponding author). Tel: 025-52226881, E-mail: zjl.student@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160501

R 737.3

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