秦　辉，葛勇胜，2，许戈良，2，马金良，2，荚卫东，2，余继海，2，张传海，2，刘文斌，2

微波消融治疗肝转移癌的临床疗效

秦辉1，葛勇胜1，2，许戈良1，2，马金良1，2，荚卫东1，2，余继海1，2，张传海1，2，刘文斌1，2

目的 探讨微波消融（MWA）治疗肝转移癌的临床疗效和影响生存率的相关因素。方法 回顾性分析47例（73个结节）行MWA治疗的肝转移癌患者的临床资料。其中结肠癌肝转移16例、直肠癌肝转移9例、胃癌肝转移14例、其他部位肿瘤肝转移8例。肿瘤ø 1.5～13.0（6.2±3.5）cm。观察完全消融（CA）率、局部复发率、再发率及生存率。采用电话或门诊随访。生存率的单因素分析采用Kaplan-Meier方法，显著性检验采用Log-rank test方法；多因素分析采用Cox比例风险回归模型方法；生存曲线采用Kaplan-Meier方法。结果 判断局部疗效的CA率为89.0%，其中，结节ø≤3.0 cm、3.0 cm＜ø≤5.0 cm及ø＞5.0 cm组的CA率分别100.0%、92.0%和76.9%，ø＞5.0 cm组CA率明显低于其他两组（P＜0.05）。结节局部复发率为15.4%，其中结节ø≤3.0 cm、3 cm＜ø≤5 cm及ø＞5.0 cm组的结节复发率分别4.5%、13.0%和30.0%。肝内新发部位出现新转移灶的再发率为42.5%。随访时间为1～36（25.1±8.2）个月。1、2、3年的累积生存率分别为74.5%、48.9%及27.7%，中位生存期20.0个月。单因素分析结果表明，肿瘤的数目、肿瘤直径、肿瘤分化程度和肿瘤的原发部位对生存率的影响差异有统计学意义；而患者的年龄、性别和有无肝外转移对生存率的影响差异无统计学意义。Cox多因素分析结果表明，肿瘤的数目和原发肿瘤部位对生存率的影响差异有统计学意义。结论 MWA治疗对单个结节的结直肠肝转移癌的临床疗效满意，对复发或再发病例可以反复治疗，能够延长患者生存期，改善生存质量。

肝转移癌；微波消融；预后

网络出版时间：2016-5-9 15：43：10 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160509.1543.036.html

肝脏是大多数恶性肿瘤常见的转移部位之一。其中肝转移癌的原发肿瘤大多数来自消化系统，通常以经门静脉系统作为转移途径，以结直肠癌肝转移率最高，约10%～25%的结直肠癌患者在确诊时就伴有肝脏转移，约18%～37%患者发生肿瘤肝脏转移在行结、直肠癌根治术后［1］。肝转移癌，既是影响患者预后的重要因素，也是目前恶性肿瘤治疗的难点，因此，提高恶性肿瘤患者生存率的关键因素就是利用有效的方法治疗和控制肝脏转移。MWA是对肝脏和机体损伤较小、易于操作、安全、灭活肿瘤疗效显著的微创方法［2］。该研究回顾性分析47例原发肿瘤手术切除后肝转移患者施行微波消融（microwave ablation，MWA）治疗的临床资料，进一步探讨MWA治疗肝转移癌的临床疗效。

1　材料与方法

1.1病例资料 收集2013年1月～2015年8月安徽医科大学附属省立医院肝脏外科行MWA治疗的肝转移癌患者47例，男26例，女21例；年龄33～86（61.9±12.9）岁，所有病例的原发肿瘤已手术切除，并经组织病理学检查证实。其中结肠癌肝转移16例、直肠癌肝转移9例、胃癌肝转移14例、其他部位肿瘤肝转移8例。肿瘤ø≤3.0 cm者19例，3.0 cm＜ø≤5.0 cm者18例，ø＞5.0 cm者10例；若为多发则计算各瘤体直径之和，肿瘤直径和结节的具体分布情况见表1。肝功能Child-Pugh分级：A级40例、B级7例。以上资料得到患者及家属的书面同意及安徽医科大学医学伦理委员会批准。

表1　47例肝转移癌结节大小分布情况（n）

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①单发肝转移癌ø≤5.0 cm；单发肝转移癌ø＞5.0 cm，但患者拒绝手术切除者；②多发肝转移癌数目≤3个，单个ø≤5.0 cm；③肝转移癌距离重要脏器1.0 cm，边界清晰，转移癌外周具有足够灭瘤安全范围；④肝功能Child-Pugh分级为A级或B级，若为C级，则肝转移癌需为单发，且ø≤3.0 cm；⑤无凝血功能障碍；⑥无大量腹水；⑦无麻醉禁忌证。

排除标准：①严重贫血、心电图异常，伴有其他重要脏器病变；②肝转移癌直径＞5.0 cm和（或）肝转移癌数目＞3个；③肝转移癌边界不清晰；④肝功能Child-Pugh分级为D级。

1.3设备 MWA治疗装置为南京亿高微波系统工程有限公司生产的ECO-100C型水冷肿瘤治疗机。工作频率（2 450±20）MHz；输出功率0～150 W；工作方式：连续输出；电极针规格：14G水冷式，前端辐射长度1 cm；具有消融时间及功率等数据显示功能。

1.4治疗方法 47例患者通过3种途径进行MWA：①32例患者在B超引导下经皮肝穿刺治疗：患者严格禁食水8 h以上，取仰卧位，常规消毒，铺巾。常规采用局部麻醉附加静脉注射镇痛剂，预先行超声造影检查，并在B超引导下将MWA针穿刺进入肿瘤，输出功率均为50～60 W，治疗时间5～25 min，对ø≤3.0 cm的病灶行单人徒手单针单点穿刺，一次消融即可完成治疗；对＞3.0 cm尤其是＞5.0 cm的病灶，为了取得良好的消融效果，在患者能够耐受的情况下，采取由深至浅、由内向外、多点穿刺及低功率长时间的策略，充分利用多针的热场叠加效应，并根据再次或多次超声评价实时治疗效果，消融直至病灶回声消失，代之以片状强回声伴声影，且强回声逐渐褪去，变为边界不清的混合回声为止。治疗后根据B超复核病灶完全消融后，消融针道拔针。术中及术后24 h监测血压、心率及呼吸等生命体征。若肝转移癌为多发，则需要改变体表穿刺点分别进行烧灼。MWA单次最大有效直径约为3.0～5.0 cm，消融的范围应超过瘤体边缘0.5～1.0 cm左右，最大限度覆盖肿瘤病灶；②15例患者通过超声及超声造影或上腹部增强CT显示肿瘤因位置等原因，选择开腹或腹腔镜MWA治疗，因其估计在B超声引导下经皮治疗困难或治疗时易造成出血等副损伤。

1.5疗效评价及随访 MWA后1个月以判定其局部疗效常规行B超、超声造影或上腹部增强CT，或必要时行增强MRI检查。判断完全消融（complete ablation，CA）的标准为增强CT或增强MRI显示原发消融病灶完全低密度或低信号，且并无明显强化，反之视为消融不全［3］。判定局部疗效后定期随访，术后1个月行B超、肝功能及肿瘤相关标志物检查，其后每3个月行超声造影、增强CT（必要时行胸部CT检查）或增强MRI，6个月后每半年复查1次。定时进行电话或门诊随访，随访时间截止为2015年11月。生存时间定义为从第一次行MWA治疗至死亡或最后随访时间。局部复发定义为原消融病灶内出现异常血流或与消融区邻近的肝组织出现新病灶，而再发定义为肝内其他部位出现新转移病灶。

1.6统计学处理 根据临床经验对于可能影响MWA治疗预后的因素，对其进行量化赋值，见表2。应用SPSS 17.0软件进行分析，计数资料采用Χ2检验或秩和检验。生存率的单因素分析采用Kaplan-Meier方法，显著性检验采用Log-rank test方法；多因素分析采用Cox比例风险回归方法；生存曲线采用Kaplan-Meier方法。

2　结果

2.1局部疗效及复发与再发率 判断局部疗效的CA率为89.0%（65/73），其中，结节ø≤3.0 cm、3.0 cm＜ø≤5.0 cm及ø＞5.0 cm组的CA率分别100.0%（22/22）、92.0%（23/25）和76.9%（20/ 26），ø＞5.0 cm组CA率明显低于其他两组（P＜0.05）。随访时间内，结节局部复发率为15.4%（10/65），其中结节ø≤3.0 cm、3.0 cm＜ø≤5.0 cm及ø＞5.0 cm组的结节复发率分别4.5%（1/22）、13.0%（3/23）和30.0%（6/20），各组间复发率差异无统计学意义。肝内新发部位出现新转移灶的再发率为42.5%（20/47）。局部复发和新生转移灶病例只要无禁忌证均继续行MWA。

2.2影响生存率的单因素分析 采用Kaplan-Meier方法，显著性检验采用Log-rank test方法，分别分析了肝转移癌患者性别、年龄、原发肿瘤部位、有无肝外转移、肿瘤直径、肿瘤数目和肿瘤分化程度等因素对患者生存率的影响，见表2。分析结果表明，原发肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤数目及肿瘤分化程度对生存率的影响有统计学意义（Χ2=16.589，P =0.001；Χ2=6.692，P=0.035；Χ2=11.612，P= 0.001；Χ2=6.256，P=0.044）。而转移癌患者的性别、年龄及有无肝外转移对生存率的影响差异无统计学意义。

2.3影响生存率的多因素分析 Cox多因素比例风险回归分析结果表明，原发肿瘤部位和肿瘤数目是转移癌患者预后的独立危险因素，见表3。其中，结肠癌肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为87.5%、62.5%、50.0%，中位生存时间为30个月；直肠癌肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为66.7%、55.6%、44.4%，中位生存时间为26个月；胃或贲门癌肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为85.7%、42.9%、7.1%，中位生存时间为19个月；其他肿瘤肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为37.5%、25.0%、0.0%，中位生存时间为11个月。胃或贲门癌肝转移和其他肿瘤肝转移患者行MWA治疗后生存率低于结直肠癌肝转移患者（Χ2= 16.589，P=0.001），见图1。单发肿瘤肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为87.1%、51.6%、38.7%，中位生存时间为25个月；多发肿瘤肝转移患者行MWA治疗后1、2、3年的生存率分别为50.0%、18.8%、6.3%，中位生存时间为13个月。单发肿瘤肝转移患者行MWA治疗后生存率明显高于多发肿瘤肝转移患者（Χ2=11.612，P= 0.001），见图2。

表2　47例肝转移癌患者MWA生存率单因素分析

图1　Kaplan-Meier方法分析原发肿瘤部位相关生存率

图2　Kaplan-Meier方法分析肿瘤数目相关生存率

3　讨论

由于肝脏是人体由门静脉和肝动脉双重供血器官，人体大部分器官流经的血液将会通过门静脉系统，因此，肝脏成为恶性肿瘤转移常见的部位之一。胃肠、肺、乳腺、卵巢等部位的恶性肿瘤均是容易发生肝转移的原发肿瘤，据报道［4］14.5%～23.0%的结直肠癌患者在发现原发肿瘤时已合并肝转移，其中最终会有76.8%的患者发展成肝转移癌。因此，当这些肿瘤发生肝脏转移时，及时发现和正确处理是影响预后的关键。然而，在选择相关治疗方法方面，对恶性肿瘤肝转移患者进行合理选择和制订治疗方案，倡导的多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）治疗模式起到了指导作用。通过MDT讨论，为患者选取可能得到最佳生存获益的方案［5］。

表3　Cox多因素比例风险回归模型分析肝转移癌患者生存影响因素

多个中心研究［6］表明，手术切除是肝转移治疗的首选方案，但是MWA在不可切除的肝转移癌中也是可靠的治疗手段［7］。因其具有良好的可耐受性，可预测消融范围大小，且重复性好，以及相比于射频消融（RFA）理论还存在更大的消融范围、较短的手术持续时间，不受组织炭化及电气绝缘影响和无热沉降效应等优势。MWA不需要负极板，减少了热量流失，也避免了因负极板导致的皮肤烫伤，同时应用不受体内金属物质或心脏起搏器等限制。

自从1994年Seki et al［8］首次报道应用MWA治疗小肝癌以来，该方法引起国内外学者的广泛关注，目前其已成为肝癌综合治疗中的重要手段之一。最近，由中国7家MWA团队进行的一项多中心研究［9］显示，1 007例原发性肝癌患者消融后1、3、5年生存率分别为91.2%、72.5%、59.8%。美国、意大利等欧洲国家也进行了肝癌MWA的多中心研究，但均未详细报道长期生存疗效，其原因可能为我国是肝癌高发区，总体认为MWA技术是一种安全、有效、与RFA可比的微创治疗方法［10］。而根据相关研究［11］分析，MWA肝转移癌1、3、5年生存率分别达到了40.0%～91.4%、0%～57.0%、14.0%～32.0%，并体现出了MWA进行姑息治疗的优势。本研究中因其地区、患者依从性、患者家庭、MWA开展时间等复杂因素，具有完整随访资料者47例，1、2、3年的累积生存率分别为74.5%、48.9%、27.7%，中位生存期为20.0个月，与上述相关研究基本一致。本研究中结果表明，来自于结直肠癌的单发肝转移者预后优于其他肿瘤及多发肿瘤者，这可能与原发肿瘤的恶性程度、转移发生率以及相关放疗、化疗等治疗手段相关。

有趣的是本研究显示结节ø≤3.0 cm、3.0 cm＜ø≤5.0 cm及ø＞5.0 cm组的CA率分别100.0%（22/22）、92.0%（23/25）和76.9%（20/26），ø＞5.0 cm组CA率明显低于其他两组，但是总体临床疗效显著；以及结节局部复发率为15.4%（10/65），其中结节ø≤3.0 cm、3.0 cm＜ø≤5.0 cm及ø＞5.0 cm组的结节复发率分别4.5%（1/22）、13.0%（3/23）和30.0%（6/20），这可能与纳入的标准引起的结果相关，因有文献［12］报道对于肝癌（包括原发性和继发性）的治愈需达到以下标准：单发肿瘤ø≤5.0 cm或多发肿瘤，肿瘤数目≤3个，最大ø≤4.0 cm；无门静脉癌栓；无淋巴、肺、腹部器官或骨等肝外转移。结合本研究的相关经验，认为：①对于肿瘤结节较大（一般指ø≥5.0 cm）的或特殊部位的，术中直视下行MWA是很有必要性的，因其不仅能够获得较高CA率，而且可降低周围脏器的不必要的副损伤；②对于增强CT或MRI提示血供丰富的较大肿瘤结节，可先行肝动脉化疗栓塞术控制肿瘤生长，再行MWA治疗以进一步提高局部疗效，降低肿瘤复发率及肝内转移的概率；③在对于术中可视下观察肝硬化再生结节和肿瘤结节性质时，超声造影因对瘤体的精确性及准确性，有必要使用，有利于提高疗效，有条件者还可选择增强CT或MRI定位和进行实时评价。此外，开腹手术的巨大创伤使机体免疫能力下降，而MWA的治疗创伤相对较小，加之原位灭活的肝组织能提供有效抗原为诱导特异性抗肿瘤免疫反应，刺激机体的免疫系统［13］，因此相对开腹手术而言，MWA不会使机体抗肿瘤免疫能力下调，反而可能增强机体局部和全身免疫调节功能，从而限制恶性肿瘤细胞扩散。

综上所述，MWA治疗肝转移癌疗效确切，具有操作相对简单、治疗时间相对短、重复性好、患者耐受性好等特点，且与手术切除相比，对肝硬化程度、肝功能情况要求相对较小。因此，对无法手术切除或无法耐受手术者或是结直肠肝转移癌较小的患者，MWA是较为有效的一种治疗方案。MWA治疗肝转移癌同其他消融技术一样，在肝转移癌治疗领域仍然具有广阔的探索空间，尚需要大规模、多中心的研究，进一步来揭示其局限性和提升其治疗效果。

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Clinical efficacy of microwave ablation for the treatment of hepatic metastases

Qin Hui1，Ge Yongsheng1，2，Xu Geliang1，2，et al
（1Dept of Hepatic Surgery，Affiliated Anhui Provincial Hospital of Anhui Medical University，2Anhui Province Key Laboratory of Hepatopancreatobiliary Surgery，Hefei 230001）

Objective To explore therapeutic results of local microwave ablation（MWA）for hepatic metastasis and the factors influencing the survival after microwave therapy.Methods The clinical data of 47 patients（73 liver metastatic lesions）with metastasis hepatic carcinoma who received MWA were retrospectively analyzed.Of the 47 patients，16 were with liver metastasis from colonic cancer，9 with liver metastasis from rectal cancer，14 with liver metastasis from gastric cancer，and 8 with liver metastasis from other cancers.The diameter of the metastasis lesion ranged from 1.5～13.0（6.2±3.5）cm.Complete ablation rate，local and distant recurrence rate and survival rate were evaluated respectively.Patients were followed up via phone call and out-patient examination.Survival analysis was evaluated by the Kaplan-Meier method，and the differences between survival rates were ascertained using the Log-rank test.Significant variables from the univariate analysis were included in the multivariate analysis，which was performed using the Cox proportional hazards model.Results The complete ablation（CA）rate which was used to evaluate the local therapeutic effects was 89.0%，with 100.0%，92.0%and 76.9%in a diameter of lesions≤3.0 cm，3.0～5.0 cm and 5.0 cm respectively.The CA rate was lower in the group of a diameter of lesions＞5.0 cm as compared with two other groups（P＜0.05）.The local recurrence rate was 15.4%，with 4.5%，13.0%and 30.0%in a diameter of lesions≤3.0 cm，3.0～5.0 cm and 5.0 cm respectively.The new intrahepatic distant recurrence rate was 42.5%.The follow-up time after MWA was 1～36（25.1±8.2）months.During the follow-up period，1 year，2 year and 3 year cumulative survival rates were 74.5%，48.9%and 27.7%respectively，with a median survival time of 20.0 months.Univariate analysis of prognostic factors indicated that tumor size，number of metastases，tumor cell differentiation and primary site of tumors had significant prognostic influence on overall survival，while age，sex and status of metastasis were not significant prognostic factors.Furthermore，multivariate survival analysis revealed that only a number of metastases and primary site of tumors were identified as independent predictors of poor prognosis for hepatic metastases patients.Conclusion MWA treatment offers satisfactory local tumoricidal efficacy to liver metastasis from single lesion of colorectal carcinoma and the patients with recurrence and new metastases can be therapy repeatedly to improve long-term survival and survival quality.

hepatic metastases；microwave ablation；prognosis

R 730.7

A

1000-1492（2016）06-0841-05

2016-02-23接收

国家自然科学基金（编号：81272398）；安徽省自然科学基金（编号：1308085MH147）

安徽医科大学附属省立医院1普外科、2肝胆胰外科安徽省重点实验室，合肥 230001

秦 辉，男，硕士研究生，主治医师；葛勇胜，男，博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：sygys163@163.com