彭婉婵，李婷婷，汪　维△

(1.中南大学湘雅医院检验科，长沙 410008；2.中南大学湘雅医学院，长沙 410013)



·论著·

中性粒细胞与淋巴细胞计数比值对类风湿关节炎的预测价值分析

彭婉婵1，李婷婷2，汪维1△

(1.中南大学湘雅医院检验科，长沙 410008；2.中南大学湘雅医学院，长沙 410013)

目的采用回顾性分析的方法探讨中性粒细胞和淋巴细胞计数比值(NLR)对类风湿关节炎(RA)的预测价值。方法选取2014年1月至2015年2月某医院150例RA患者、101例非RA自身免疫病患者及151例健康体检人群进行血细胞分类计数检查，并比较NLR在3组人群中的差异。收集RA患者的临床与实验室资料，统计分析NLR与其他炎性指标的联系，并采用ROC曲线分析NLR对RA的诊断和预测价值。结果RA患者NLR水平显著高于非RA自身免疫病患者及健康对照者。NLR与中性粒细胞计数(NC)诊断RA的敏感性相当(NLR：62.4%；NC：67.5%)；但NLR的诊断特异性更高(NLR：85.5%；NC：68.7%)。相关性分析显示，NLR与ESR(r=0.210,P=0.043)、CRP(r=0.149,P=0.043)均呈较弱但具统计学意义的正相关。结论NLR比CRP、NC及淋巴细胞计数等传统的炎症指标更具有预测价值，有望作为一种新的能独立预测RA患者体内炎症程度的生物标志物。

类风湿关节炎；中性粒细胞；淋巴细胞计数；比值

类风湿关节炎(RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的系统性自身免疫疾病，呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。我国RA的患病率为0.32%～0.36%，略低于0.5%～1%的世界水平[1]。处于活动期的RA患者，其体内往往可以检测到高水平的炎性生物标志物，RA疾病活动度评估指标DAS28中纳入了炎症指标如C-反应蛋白和(或)红细胞沉降率(ESR)。近期多项研究显示，中性粒细胞(NC)和淋巴细胞计数(LC)比值(NLR)是一种新的预测系统性炎症的标志物，与多种恶性肿瘤和神经系统性疾病的发展过程具有相关性[2-5]，但NLR在系统性自身免疫性疾病的应用价值较少报道。本研究拟以RA患者为研究对象，统计分析NLR与RA患者疾病相关指标的关系，以期发现NLR对RA的预测价值。

1　资料与方法

1.1一般资料(1)RA组：选取2014年1月至2015年2月某医院风湿科确诊为RA的门诊及住院患者150例，其中男47例、女103例，年龄(58.6±11.0)岁，临床表现和辅助诊断均符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的RA分类诊断标准。RA患者中如果出现以下情况将从队列中剔除：合并感染性疾病(结核除外)、其他系统性自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、炎症性肌病、成人Still病等)、恶性血液病、血友病、HIV阳性、年龄小于18岁、妊娠和实施移植手术患者。(2)健康对照组：选自同期来该院体检人群151例，其中男57例、女94例，年龄(59.3±5.78)岁。(3)非RA组：非RA患者选取同时期该医院风湿科确诊的自身免疫性疾病住院患者101例，包括系统性红斑狼疮59例，强直性脊柱炎10例，骨关节炎10例，痛风性关节炎8例，血清阴性脊柱关节病6例，成人Still病3例，银屑病关节炎5例等，其中男32例、女69例，年龄(59.32±5.78)岁。系统性红斑狼疮临床表现和辅助诊断符合ACR1997年的诊断标准，其他自身免疫性疾病的临床表现和辅助诊断均符合国际疾病分类(ICD)的诊断标准。非RA组如果出现以下情况将从队列中剔除：感染性疾病、类风湿关节炎、恶性血液病、血友病、HIV阳性、年龄小于18岁、妊娠、实施移植手术患者。RA组、非RA组和健康对照组研究对象之间年龄、性别比例差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2仪器、试剂与方法血细胞分类计数的检测仪器为Beckman Coulter Lh800全自动血细胞分析仪，根据检测结果计算出患者的NLR(NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数)；ESR检测仪器为ALI FAX全自动血沉仪；T-SPOT.TB实验所需试剂：人外周血淋巴细胞分离液、RPMI1640液(天津市灏洋生物制品科技有限公司)，T-SPOT.TB 试剂盒(Oxford Immimotec)，严格按照操作说明书进行实验；补体C3、补体C4、CRP和类风湿因子(RF)均采用免疫比浊法在贝克曼Immage800双光径免疫化学分析仪上测定；抗核抗体通过间接免疫荧光法检测，抗CCP抗体通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，均采用欧蒙(杭州)医学实验诊断有限公司生产的试剂盒。

2　结　果

2.1RA组、非RA组和健康对照组NC、LC和NLR比较与健康对照组相比，RA组与非RA组NC和NLR值均显著升高，LC值显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与非RA组比较，RA组患者NLR水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；NC与LC水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　RA组与对照组NC、LC和NLR的比较或n(%)]

注：与健康对照组比较，*P<0.05；与非RA组比较，△P<0.05。

以非RA组患者与健康对照组人群为对照组，RA组患者为试验组，绘制NC和NLR诊断RA的ROC曲线，其AUC分别为0.622和0.783，说明外周血NC和NLR对RA具有一定的诊断价值(P<0.05)，其界值(cut-off value)分别为4.55×109/L和2.786，所对应的灵敏度分别为62.4%和85.8%，特异度分别为67.5%和68.7%。表明NLR比NC预测RA的灵敏度与特异度更高，见图1。

图1　NLR和NC判断RA患者结果的ROC曲线

2.2NLR与RA实验室指标的联系抗核抗体阳性患者(n=62)NLR水平显著低于抗核抗体阴性患者(n=51)，而NLR在抗CCP阴性(n=26)和阳性患者(n=109)间及RF阴性(n=30)和阳性患者(n=109)间差异均无统计学意义(P>0.05)。NLR在补体(C3和C4)紊乱的RA患者与补体正常的RA患者间差异无统计学意义(P>0.05)。NLR在以炎症相关指标(CRP和ESR)界定的不同患者间差异有统计学意义(P<0.05)。此外，NLR在T-SPOT阳性和T-SPOT阴性患者患者中存在差异(P<0.05)，前者NLR水平显著低于后者(图2和表2)。

图2　NLR在RA患者不同实验室指标中的平均变化情况

项目ESR阳性组阴性组T-SPOT.TB阳性组阴性组CRP阳性组阴性组n1289381037267NC5.40(3.60)*3.40(2.30)6.04±2.585.41±2.906.13±3.21*5.01±2.25LC1.40(0.70)1.50(0.80)1.60±0.481.42±0.681.42±0.551.51±0.72NLR4.75(2.70)*3.45(2.04)3.94±1.62*5.41±2.905.70±3.09*4.30±1.97

注：与阴性组比较，*P<0.05。

Pearson相关分析显示NLR与CRP(r=0.210，P<0.05)和ESR(r=0.149，P<0.05)均呈正相关(图3A/3B)；NLR与RF(r=0.08，P>0.05)和抗CCP抗体(r=0.001，P>0.05)无相关性。分析NC与炎症标志物的相关性发现：NC与CRP(r=0.198，P<0.05)呈正相关(图3C)；NC与ESR(r=0.163，P>0.05)无相关性。

图3　NLR和NC与RA患者CRP及ESR的相关性分析

2.3NLR对RA患者中T-SPOT阳性者的预测价值采用ROC曲线分析NLR在T-SPOT阳性RA患者中的预测价值，并比较NRL、CRP、NC和LC的预测价值大小。结果发现，与CRP、NC和LC相比较，NLR对T-SPOT阳性患者的预测价值更大(图4和图5)。

图4　NLR和CRP判断T-SPOT.TB结果的ROC曲线

图5　NC和LC判断T-SPOT.TB结果的ROC曲线

3　讨　论

本研究采用回顾性调查的方法分析了NLR在RA患者、非RA的其他自身免疫病患者和健康体检人群中的水平差异，并进一步探讨了NLR在RA患者中的预测价值和实验室意义。研究结果表明，RA患者的NLR水平明显高于其他自身免疫病患者及健康对照人群，且NLR与RA患者多个实验室指标存在联系，对RA患者及可能合并结核感染的RA患者均具有较高的预测价值。

本研究发现NLR和NC水平在RA患者ESR阳性组较阴性组升高，在CRP≥49.55 mg/L组较CRP<49.55 mg/L组升高，而ESR和CRP均是常见的炎性指标，均随机体炎症程度的增加而升高。分析NLR与两者的相关性，发现NLR与ESR和CRP均呈正相关，进一步表明NLR也可以作为RA患者的炎症指标，这与其他文献报道也是一致的[6-7]；但NC只与CRP呈正相关，与ESR无相关性，这可能与NC结果受较多因素(包括生理因素和病理因素)影响有关。值得注意的是在比较NLR在CRP阳性、阴性组中的差异时，发现NLR在CRP阳性组和阴性组间并不存在差异，而以49.55 mg/L为分界点，则有显著差异，原因在于RA患者中CRP阳性率达到95%左右，相比之下阴性结果太少，影响数据分析，也可能是因为以8 mg/L为分界点时并不能反映RA患者炎症程度的差异；相反以CRP判断T-SPOT.TB结果的ROC曲线的界值为分界点，将其分为高CRP组和低CRP组，两组NLR值有差异，也潜在表明NLR与T-SPOT.TB之间的相关性。而NLR值在T-SPOT.TB阳性组和阴性组间存在明显差异，前者NLR低于后者，这也进一步证实了NLR与T-SPOT.TB的相关性。其机制可能为RA患者服用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，机体炎症得到控制，同时免疫功能也受到抑制，由于NLR代表了炎症激活因子中性粒细胞与炎症调节因子淋巴细胞之间的平衡状态，NLR越高则表明这种状态失衡越明显，即炎症越严重[6]。而服用这些药物的RA患者虽然炎症得到控制，但由于免疫系统受到抑制，特别是服用TNF-α抑制剂，对细胞免疫影响最大，而机体又主要是通过细胞免疫来抵抗结核分枝杆菌，所以患者感染结核的概率就增大了，因此低NLR组中T-SPOT.TB结果更可能为阳性[8-9]。但NC和LC在T-SPOT.TB阳性组和阴性组间无差异，这可能是因为NLR是一个综合指标，其受分析前因素( 如生理因素、感染、应激等) 的影响相对较小，这些优势使得NLR的临床应用范围可能较NC和LC更为广泛，其具体机制还有待进一步研究。此外，本研究还发现在某些自身抗体和免疫指标中，NLR在抗核抗体阳性组和阴性组中存在差异，这可能与抗核抗体对RA诊断的非特异性有关。

总之，本研究表明NLR可能成为一种新的能独立预测RA患者体内炎症程度的生物标志物。然而本研究样本量相对较小，需要在更大的患病群体和对照群体中确立NLR的炎症预测价值，为其今后应用于临床奠定基础。

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Analysis on predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio in rheumatoid arthritis

PENG Wanchan1,LI Tingting2,WANG Wei1△

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha,Hunan410008,China;2.XiangyaMedicalCollegeofCentralSouthUniversity,Changsha,Hunan410013,China)

ObjectiveTo investigate the predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in rheumatoid arthritis (RA) by using the retrospectively analysis method.MethodsThe blood cell differential counting in 150 patients with RA,101 patients with non-RA diseases and 151 individuals undergoing the healthy physical examination were selected in a hospital from January 2014 and February 2015.Blood cells classification and count were performed.Then the NLR difference was compared among these three groups.The clinical and laboratory data in the patients with RA were collected and the association between NLR and other inflammatory indicators was statistically analyzed.Moreover,the diagnostic and predictive value of NLR for RA was also analyzed by using the receiver operating characteristic (ROC) curve.ResultsThe NLR level in the RA patients was significantly higher than that in the non-RA patients with autoimmune disease and the healthy controls.The diagnostic sensitivity of NLR and neutrophil count(NC) for RA was equivalent(62.4%vs.67.5%),but NLR had higher diagnostic specificity than NC (85.5%vs.68.7%).The correlation analysis indicated that NLR revealed a weak but significant correlation with ESR (r=0.210,P=0.043) and CRP (r=0.149,P=0.043) respectively.ConclusionNLR has more predictive value for RA than those traditional inflammatory markers including CRP,NC and lymphocyte count,which is expected to serve as a new biomarker for independently predicting the RA inflammation severity.

rheumatoid arthritis;neutrophil;lymphocyte count;ratio

2015-12-28修回日期：2016-05-23)

彭婉婵，女，初级技师，主要从事检验医学工作。△

，E-mail：weiweiwang1983@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.15.015

A

1673-4130(2016)15-2089-03