王小春,马存花,艾比拜·玉素甫

(新疆医科大学第一附属医院内分泌科，乌鲁木齐 830000)



利拉鲁肽对新疆维吾尔族2型糖尿病肥胖患者的疗效研究

王小春,马存花,艾比拜·玉素甫△

(新疆医科大学第一附属医院内分泌科，乌鲁木齐 830000)

摘要:目的探讨利拉鲁肽治疗新疆维吾尔族2型糖尿病(T2DM)肥胖患者的疗效。方法纳入67例单用二甲双胍后血糖控制不理想的肥胖T2DM患者，将其随机分为二甲双胍组(单用二甲双胍)和二甲双胍+利拉鲁肽组(联合应用二甲双胍和利拉鲁肽)，治疗周期为12周。分别在基线、治疗12周后检测2组患者腹部内脏脂肪面积(VA)、体脂百分比(PBF)、体脂肪量，同时测量一氧化氮(NO)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、游离脂肪酸(FFA)等相关指标，计算体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)，采取病例对照的试验方法进行分析。结果治疗12周后，二甲双胍+利拉鲁肽组较二甲双胍组，患者体质量(W)、WHR、腰围(WC)、空腹血糖(FBG)、体脂肪量和腹内脂肪(VA)均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结论接受利拉鲁肽治疗的T2DM肥胖患者在血糖、血脂得到控制的同时，能获得降低W、改善血管内皮功能、减少内脏脂肪的收益。

关键词:利拉鲁肽；二甲双胍；2型糖尿病；体脂肪；腹部内脏脂肪面积；一氧化氮

近年来，随着我国经济建设的发展和人民生活方式的改变，胖人越来越多。与肥胖相关疾病如高血压、高脂血症、糖尿病和冠心病的发病率也随之增加。已有报道指出在2型糖尿病(T2DM)中90%的患者呈现肥胖状态[1]，这无疑给糖尿病的治疗加重了负担。近年来大规模利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用(LEAD)系列研究进行的荟萃分析证实[2]，长效人GLP-1类似物利拉鲁肽，在葡萄糖浓度依赖性降低血糖，减少低血糖事件的同时，可以改善β细胞功能，减轻患者体质量，降低收缩压并改善血脂谱等心血管危险因素。本文旨在研究利拉鲁肽对新疆维吾尔族人群中的肥胖T2DM患者的体脂含量的作用，进而延缓糖尿病并发症及心血管疾病的发生、发展。

1资料与方法

1.1一般资料2014年9月至2015年6月于本院内分泌科住院的新疆维吾尔族肥胖T2DM患者，将其随机分为2组。纳入标准：(1)来自新疆地区就诊于本院内分泌科，初始使用利拉鲁肽治疗的维吾尔族T2DM患者；(2)使用利拉鲁肽前均签署了知情同意书；(3)年龄为18～75岁；(4)体质量指数(BMI)为28～45 kg/m2，腰围(WC)≥85 cm(女性)、≥90 cm(男性)；(5)至少接受稳定的二甲双胍单药治疗3个月(≥1 500 mg/d)；(6)血糖控制未达标者[糖化血红蛋白(HbA1c)为7%～10%]。排除标准：(1)甲状腺髓样癌既往家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征的禁用或有急性胰腺炎的慎用利拉鲁肽的患者；(2)经济条件有限,拒绝使用利拉鲁肽，依从性较差，回访率较低的患者，或患者处于怀孕和哺乳期间；(3)之前注射过利拉鲁肽或之前3个月内进行过胰岛素治疗(除外因间断发病而进行的短期治疗)或联用其他降糖药物；(4)肝功能损害[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)浓度大于或等于正常值上限的2.5倍]，中至重度肾损害或终末期肾病患者；(5)临床严重的心血管疾病，需紧急治疗的视网膜病变或黄斑病变；(6)无症状性低血糖或复发严重低血糖，未控制的高血压(≥180/110 mm Hg)；(7)对利拉鲁肽不耐受或过敏或使用利拉鲁肽小于12周的患者，全身使用糖皮质激素或服用其他减肥产品的患者。

1.2方法使用利拉鲁肽前分别抽取2组患者空腹血糖(FBG)、游离脂肪酸(FFA)、HbA1c、一氧化氮(NO)等指标，同时测量腹内脂肪(VA)、体脂含量(PBF)、体脂肪量、臀围(HC)等简易体脂相关参数指标，计算BMI、腰臀比(WHR)。32例受试者(二甲双胍组)继续服用二甲双胍12周。35例受试者(二甲双胍+利拉鲁肽组)在二甲双胍单药治疗(≥12周)的基础上加用利拉鲁肽0.6 mg/次/天皮下注射(≥1周)，剂量调整为1.2 mg/次/天皮下注射(≥1周)，剂量增至1.8 mg/次/天皮下注射，此后维持在1.8 mg/次/天。当发生药物副作用时将利拉鲁肽用量减至1.2 mg/次/天，耐受后再加至正常用量，并密切随访。使用利拉鲁肽及二甲双胍12周后，复测上述指标，将所搜集的数据进行统计学分析。

1.2.1体脂参数测量研究对象在脱鞋、免冠仅穿少量衣服的情况下测定身高(H)、体质量(W)、WC、HC、BMI、WHR。应用Biospace公司提供的InBody720人体成分分析仪测量体脂肪量、腹部内脏脂肪面积(VA)、PBF[3]。

1.2.2腹部内脏型肥胖(VFO)的诊断标准把VA≥100 cm2作为判断腹内脂肪增多的切割点，当VA>100 cm2或WHR>0.93或男性PBF>20%，女性PBF>28%或体脂肪量>16 kg即为VFO。

1.2.3血压的测量患者休息至少15 min，由同一名医师取右臂肱动脉测量收缩压、舒张压。

1.2.4实验室指标测定患者空腹状态(禁食至少8 h)下采取静脉血，采用全自动生化分析仪(酶法)测定FBG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FFA。以离子交换高效液相色谱法检测HbA1c，用ELISA法测定NO。

2结果

二甲双胍组32例患者中有2例退出(单用二甲双胍降糖效果欠佳或联用其他降糖药)。二甲双胍+利拉鲁肽组35例患者中有5例退出(1例出现腹泻，2例使用利拉鲁肽不足3个月，2例失访)。2组退出率差异无统计学意义(P>0.05)，2组研究人群的基线特点匹配较好(见表1)。

表1　　受试者一般情况及治疗前后相关指标的比较

注：与本组基线水平相比，*P<0.05。-表示无数据。

表2　　基线至治疗后心血管风险指标的变化

注：d1为二甲双胍+利拉鲁肽组各项指标水平变化值，即治疗后水平与基线水平的差值；d2为二甲双胍组各项指标水平变化值；疗效差异估计值=d1-d2。

与基线相比，无论是二甲双胍+利拉鲁肽组还是二甲双胍组，各项指标都有不同程度的下降，且差异均有统计学意义(P<0.05)。在二甲双胍+利拉鲁肽组中，平均体质量较基线水平下降了2.66 kg，二甲双胍组则下降了1.48 kg(两组差值为1.19 kg，疗效差异估计值95%CI为0.86～1.52，P=0.00)。二甲双胍+利拉鲁肽组患者的平均BMI水平从基线降至31.42 kg/m2，二甲双胍组则降至30.83 kg/m2，组间疗效差异估计值为0.56 kg/m2，(95%CI：-1.39～0.89，P=0.149)。联合利拉鲁肽对WC的减少大于单用二甲双胍，见表2。利拉鲁肽较二甲双胍有显著的降低体脂的作用，尤其是降低内脏脂肪面积。利拉鲁肽有降HbA1c及FBG的作用。联合利拉鲁肽组较基线HbA1c平均降低了2.04%，FBG较基线下降了29.96%；单用二甲双胍时HbA1c平均降低了1.46%，FBG降低了20.67%。两组间HbA1c、FBG的疗效差异有统计学意义(P=0.00)。二甲双胍降血脂作用略弱于利拉鲁肽。两组间相比较，除TG及FFA外，其余血脂指标的疗效差异均无统计学意义(P>0.05)。利拉鲁肽降收缩压的作用明显优于二甲双胍，差异有统计学意义(P<0.05)。二甲双胍+利拉鲁肽组收缩压从基线到研究结束，平均改变了-3.4 mm Hg；二甲双胍组平均改变了-0.73 mm Hg。2组舒张压较基线水平均有下降，但组间疗效差异无统计学意义(P>0.05)。利拉鲁肽促进NO生成作用也强于二甲双胍，2组较基线分别平均升高了22.13、15.72 μmol/L，组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

利拉鲁肽能显著减轻体质量的因素是多方面的：抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲和摄食，延缓胃内容物排空。此外，利拉鲁肽还可以作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，使人体产生饱腹感和食欲下降。虽然利拉鲁肽有一过性的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状(本研究有1例)，但不管是否有这些反应，利拉鲁肽还是有降低体质量的能力，证明利拉鲁肽治疗的体质量减轻不依赖于胃肠道反应。

二甲双胍联合利拉鲁肽治疗12周后，该组患者体质量下降2.66 kg，总体脂量下降2.12 kg，说明体质量降低主要来源于脂肪组织。通过体脂测定可知，内脏脂肪面积有显著下降，即体质量的减少主要是由于内脏脂肪的减少，这与相关研究结论相似[4]。此次研究中，腹内型肥胖的男性患者(55%)比例大于女性(45%)，这与之前实验结果一致，内脏脂肪含量男性高于女性[5]，主要原因可能是：雄激素可使脂蛋白脂酶受体表达受阻，从而使游离脂肪酸的吸收减少，在脂肪组织的分布中，雄激素受体以腹部内脏脂肪组织表达居多，而雌激素受体以腹部皮下脂肪组织表达居多[6]。因此，伴随年龄的日益增长，男性内脏脂肪组织逐渐增多，与雄激素的水平逐渐下降作用减弱有关。然而，女性雌激素能使脂肪在外周皮下沉积，女性在绝经后雌激素水平迅速下降，相对地雄激素水平升高了，故女性体脂肪百分比显著高于男性(此结论需做进一步探讨)。

BMI、WC及WHR均能不同程度地反映腹型肥胖的情况：在女性中，腹型肥胖程度主要与WHR相关；在男性中主要与WC相关；BMI与腹内脂肪相关[7]。而本研究中，与单用二甲双胍比较，联合应用二甲双胍和利拉鲁肽对减少WC、WHR更多(P<0.05)，BMI则有不同程度的降低，进一步证实了利拉鲁肽有减少腹内脂肪的作用。

内脏脂肪组织常分泌大量的FFA损害胰岛β细胞功能，当胰岛细胞暴露于FFA时，短期内胰岛素分泌会增加。但是FFA长期、持续增高会降低β细胞对葡萄糖的敏感性，从而导致β细胞分泌功能缺陷，所以肥胖T2DM患者常伴有FFA水平升高。研究表明，循环中过多的FFA可以损害血管内皮细胞，诱发血管内皮功能障碍[8]。血管内皮功能障碍的突出表现为内皮依赖性血管舒张功能障碍，主要是由于NO产生减少(NO可以抑制内皮细胞、血管平滑肌细胞的增殖及巨噬细胞的浸润)。而GLP-1能够增加NO生成，从而改善血管内皮功能，但GLP-I促进NO生成的机制及参与的合成酶的亚型和细胞内NO合成酶的激活都有待探讨[9]。利拉鲁肽能显著降低HbA1c的作用，其机制可能与其降低FBG的能力有关。利拉鲁肽降低收缩压、降脂效果与其他相关报道一致，这可能与利拉鲁肽促进NO生成，减少FFA生成，从而改善血管内皮功能有关。

综上所述，与传统降糖药相比，利拉鲁肽治疗T2DM时显示了更多的优势：除了可有效降低血糖、血脂、收缩压，还能明显减轻体质量，改善血管内皮细胞功能，而体质量的减少主要来源于内脏脂肪。因此，应用利拉鲁肽治疗新疆维吾尔族肥胖T2DM患者是一种理想选择。

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作者简介：王小春，女，硕士在读，主要从事糖尿病诊治研究。 △通讯作者，E-mail:hebibe@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.006

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)14-1915-03

(收稿日期：2016-01-21修回日期：2016-03-23)

Study on effect of liraglutide in treating Xinjiang Uygur obese patients with T2DM

WANGXiaochun，MACunhua,AIBIBAIYusufu△

(DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of liraglutide in treating obese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsSixty-seven obese T2DM patients with poor control by single metformin were included and randomly divided into the metformin group using single metformin) and the metformin plus liraglutide group(combined use of metformin and liraglutide) with the treatment cycle of 12 weeks.The relative indicators of abdominal visceral adipose area (VA),percentage of body fat (PBF) and body fat amount were measured at the baseline and after 12-week treatment,meanwhile the relative indicators of nitric oxide(NO),fasting blood glucose (FBG),glycosylated hemoglobin (HbA1C) and free fatty acid (FFA) were detected,and the body mass index (BMI) and waist hip ratio (WHR) were calculated.The analysis was adopted the case-control experimental method.ResultsThe body weight,WHR,WC,FBG,body fat amount and VA after 12-week treatment in the metformin plus liraglutide group were significantly decreased compared with the metformin group,the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe obese T2DM patients receiving liraglutide can achieve the blood glucose and lipid control,meanwhile the benifits of the body mass decrease,improvement of vascular epithelial function and visceral adipose decreased can be obtained.

Key words:liraglutide；metformin；type 2 diabetes；body fat；abdominal visceral fat area；nitric oxide