杨 爽，李芝峰

·诊治分析·

药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成的相关因素分析：附5例病例报告

杨 爽，李芝峰

402160重庆市，重庆医科大学附属永川医院心内科

【摘要】目的分析药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成的相关因素。方法选取2011年7月—2014年6月于重庆医科大学附属永川医院接受治疗的冠心病患者5例，均在药物洗脱支架置入术后出现亚急性支架内血栓形成，分析其临床资料及支架内血栓形成的相关因素。结果5例患者中入院诊断为心肌梗死4例，不稳定型心绞痛(UAP)1例；心血管危险因素：原发性高血压4例，吸烟2例，2型糖尿病1例，高脂血症1例；术后停用抗血小板药物3例，坚持服用2例；猝死1例，好转出院4例。2例患者未行冠状动脉造影，为可能的支架内血栓形成；3例患者行冠状动脉造影证实原支架置入部位血栓形成，均有缺血表现(胸痛、左心力衰竭)；支架内血栓形成时间为术后6～22 d。结论亚急性支架内血栓形成与氯吡格雷抵抗、停用抗血小板药物、心肌梗死有关。

【关键词】冠心病；药物洗脱支架；血栓形成

杨爽，李芝峰.药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成的相关因素分析：附5例病例报告[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(5)：74-77.[www.syxnf.net]

Yang S，Li ZF.Related factors of subacute intra-stent thrombosis of postoperative patients treated by drug-eluting stent implantation：five cases reports[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：74-77.

随着人们生活水平的提高，冠心病的发病率呈逐年上升趋势。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)为冠状动脉病变的常见治疗方法，其为微创手术，具有创伤小、患者痛苦少的优点，且治疗效果较好。目前，很多医院开展了PCI，且随着其操作技术的不断规范与成熟，由于操作不当引起的并发症逐渐减少。冠状动脉支架内血栓形成是PCI术后最严重的并发症，若处理不及时会造成患者死亡，故其逐渐受到人们的重视。PCI时采用药物洗脱支架可抑制平滑肌增生。有研究表明，支架内血栓形成发生率为1%～5%[1-3]；若支架内血栓形成诊断、治疗不及时，会严重影响患者预后[4]。本研究旨在分析药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成的相关因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年7月—2014年6月重庆医科大学附属永川医院收治的药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成患者5例，经冠状动脉造影确诊为冠心病；其中男3例，女2例；年龄58～83岁，平均年龄(73.8±9.4)岁。排除标准：合并严重肝、肾、肺、脑等脏器疾病及感染性疾病患者，1年前行冠状动脉支架置入术患者。

1.2病例简介

病例1，患者，男，因广泛前壁心肌梗死2个月入院，入院后行冠状动脉造影提示冠状动脉三支病变，前降支近段完全闭塞；与家属沟通后家属拒绝行冠状动脉旁路移植术(CABG)，后行药物洗脱支架置入术，两次手术共置入支架4枚；术后患者未诉胸痛、胸闷，术后第6天猝死；药物洗脱支架置入术后30 d内患者出现不明原因死亡，为可能的支架内血栓形成，同时结合患者的临床症状及冠状动脉情况证实，其支架内血栓形成原因可能为急性心肌梗死、冠状动脉多支狭窄的高危病变。

病例2，患者，女，因急性广泛前壁心肌梗死入院，入院后行冠状动脉造影提示左前降支近段斑块浸润，近段狭窄率约为95%，前向血流TIMI 3级；左回旋支近段斑块浸润，狭窄约为80%，前向血流TIMI 3级；右冠状动脉中段可见斑块浸润，狭窄率约30%，前向血流TIMI 3级；左前降支为此次发病的血管。分别于左前降支、左回旋支置入药物洗脱支架；术后第4天停用阿司匹林、低分子肝素钙抗凝。第7天患者出现胸痛，持续30 min，V1～V6导联ST段抬高，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白水平高于参考范围上限值两倍以上。由于患者年龄较大，家属拒绝行经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)和溶栓治疗，采取保守治疗。该患者支架置入的对应血管区域发生急性心肌梗死，但未经造影证实，为可能的支架内血栓形成。

病例3，患者，男，因不稳定型心绞痛(UAP)入院，行冠状动脉造影提示前降支中段狭窄率约为70%，于前降支中段置入药物洗脱支架1枚；术后第18天患者出院后自行停用阿司匹林和氯吡格雷，2 d后胸痛再次发作，行心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V6导联ST段抬高，再次行冠状动脉造影，结果显示前降支中段冠状动脉支架置入部位血栓负荷。患者经冠状动脉造影证实有支架内血栓形成，临床表现为静息时胸痛，心电图提示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V6导联ST段抬高，为确定的支架内血栓形成。

病例4，患者，女，因急性前间壁ST段抬高型心肌梗死入院，行冠状动脉造影提示左主干未见明显狭窄，前降支中段起始端完全闭塞，前向血流TIMI 0级；中间支近段狭窄率约为90%，前向血流TIMI 3级；左回旋支中段斑块形成，重度狭窄(狭窄率约为60%)，前向血流TIMI 3级。右冠状动脉中段明显斑块浸润，狭窄率约为50%，前向血流TIMI 3级。于前降支中段和中间支近段各置入药物洗脱支架1枚；患者术后好转出院，后停用阿司匹林及氯吡格雷，出院后第3天因出现急性左心力衰竭再次入院，冠状动脉造影提示中间支支架次全闭塞，前向血流TIMI 1级。患者经冠状动脉造影证实有支架内血栓形成，合并急性左心力衰竭，为确定的支架内血栓形成。

病例5，患者，男，因急性下壁、后壁ST段抬高型心肌梗死入院，行冠状动脉造影提示左主干未见异常，前降支中段斑块形成，狭窄率约为80%，前向血流TIMI 3级；左回旋支近段闭塞，前向血流TIMI 0级；右冠状动脉中段闭塞，前向血流TIMI 0级；右冠状动脉置入药物洗脱支架1枚。患者术后有间断胸痛症状；术后22 d再次造影发现右冠状动脉支架内血栓形成；冠状动脉造影证实为确定的支架内血栓形成；后行氯吡格雷基因筛查，结果为该患者CY2P19*2是突变型纯合子，CY2P19*3为野生型纯合子，建议改用新型抗血小板药物替格瑞洛、普拉格雷；分析其亚急性支架内血栓形成原因为氯吡格雷抵抗。

1.3诊断标准根据美国学术研究联合会提出的支架内血栓形成新定义进行诊断，并根据PCI术后发生时间与支架内血栓证据对支架内血栓进行分类[5]。

1.3.1按形成时间分类(1)急性支架内血栓形成：支架置入后24 h内形成血栓；(2)亚急性支架内血栓形成：支架置入后24 h～30 d形成血栓；(3)晚期支架内血栓形成：支架置入后31 d～1年形成血栓；(4)迟发晚期支架内血栓形成：支架置入1年后形成血栓。

1.3.2按支架内血栓证据分类(1)确定的支架内血栓形成：①冠状动脉造影证实的支架内血栓形成是指支架近段或远段5 mm内、支架内存在的血栓，且至少满足以下标准中的1条：有新出现的急性缺血的心电图改变、静息状态下有急性发作的缺血症状、典型心肌坏死标志物升高；②病理检查证实的支架内血栓形成是指血栓切除术后获取的组织经检查为支架内近期发生的血栓或经尸检证实。(2)可能的支架内血栓形成：支架置入30 d内不明原因死亡；支架置入对应的血管区域发生急性心肌梗死，未经过冠状动脉造影证实有血栓，同时未发现其他原因。(3)不能排除的支架内血栓形成：支架置入30 d后患者不明原因死亡。

1.4观察指标观察患者临床资料及支架内血栓形成情况。

2结果

2.1临床资料5例患者中入院诊断为心肌梗死4例，UAP 1例；心血管危险因素：原发性高血压4例，吸烟2例，2型糖尿病1例，高脂血症1例；术后停用抗血小板药物3例，坚持服用2例；猝死1例，好转出院4例，详见表1。

表1　5例患者的临床资料

注：UAP=不稳定型心绞痛

2.2支架内血栓形成情况2例患者未行冠状动脉造影证实，为可能的支架内血栓形成；3例患者行冠状动脉造影证实原支架置入部位血栓形成，均有缺血表现(胸痛、左心力衰竭)，为确定的支架内血栓形成；患者发生支架内血栓形成时间为术后6～22 d，均为亚急性支架内血栓，详见表2。

3讨论

由病例1可知，患者亚急性支架内血栓形成原因可能为急性心肌梗死、冠状动脉多支狭窄的高危病变。有研究表明，急性心肌梗死为冠状动脉支架内血栓形成的独立危险因素[6]；急性心肌梗死患者的血液高凝状态及缺血再灌注损伤机制参与了亚急性支架内血栓形成。高危疾病(如急性心肌梗死、左心室功能不全、高凝状态、糖尿病等)、高危病变(如小血管病变、多支病变、左主干病变、分叉病变、弥漫病变、长病变等)均会增加亚急性支架内血栓形成的发生风险[7]。

由病例2、3、4可知，患者发生亚急性支架内血栓形成的共同原因为停用抗血小板药物、故应重视抗血小板药物的使用；支架为人体的异物，冠状动脉置入支架时可导致冠状动脉内膜和中层损伤，使血小板黏附及聚集的凝血过程激活，引发冠状动脉血栓。血栓形成及凝血系统激活的前提和核心是血小板聚集，若无血小板激活则不会导致血栓的形成，故采用抗血小板药物治疗是预防亚急性支架内血栓形成的关键。对抗血小板药物过敏、由于其他原因不能服用抗血小板药物、抗血小板药物的用药时间或剂量不足等均可能导致亚急性支架内血栓形成。有研究表明，支架内血栓形成的独立危险因素为过早中断抗血小板治疗、支架总长度和直接支架置入术[8]。有研究表明，不充分的抗血小板药物治疗是药物洗脱支架术后亚急性支架内血栓形成最主要的原因[9]。有研究表明，服用双联抗血小板药物治疗时，亚急性支架内血栓形成的发生率为0.5%～1.9%，药物洗脱支架置入术后亚急性支架内血栓形成发生率<1%[10]。

由病例5可知，患者行氯吡格雷基因筛查证实为CY2P19*2是突变型纯合子，CY2P19*3为野生型纯合子，其亚急性支架内血栓形成原因为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗是指氯吡格雷在血小板功能试验中未达到预期的抗血小板作用。心血管不良事件是指患者服用了氯吡格雷后1年内发生支架内血栓、心源性猝死、非致死性心肌梗死或卒中等。有研究表明，氯吡格雷抵抗是冠状动脉支架内血栓形成的独立预测因子[11]。Wallenti等[12]研究表明，替格瑞洛和氯吡格雷用于治疗急性冠脉综合征，前者能明显降低支架内血栓形成发生率；O′Donoghue等[13]学者提出，普拉格雷可将支架内血栓形成率降低52%。有研究表明，有无功能性CYP2C19(*2、*3、*4或*5)基因个体的心血管不良事件发生率约为21.5%，无此基因个体的心血管不良事件发生率约为13.3%；与无此基因个体相比，有两个无功能性CYP2C19基因个体的心血管不良事件发生率增加约3.58倍[14]。CYP2C19基因多态性在不同民族的分布有所不同，且对药物代谢强度及血药浓度有直接的影响，PCI术后患者的心血管不良事件发生率与其密切相关，故了解不同区域的不同民族人群该基因型的分布可指导医生合理用药。

表2　5例患者支架内血栓形成情况

目前，国内外多项研究已证实冠状动脉支架内血栓形成是由多种因素共同作用导致的[15]。本研究仅从抗血小板治疗的中断或氯吡格雷抵抗、临床特点方面进行分析及阐述，不能排除是否存在其他的因素，如支架本身或介入操作方法等。冠状动脉支架为外源性的金属异物，会导致血栓形成，对金属裸支架和药物涂层支架进行比较发现后者能有效抑制内膜增生，同时使内皮化延迟。有研究对药物洗脱支架冠状动脉置入30 d后死亡的患者进行了尸检，证实药物洗脱支架置入术后可延迟内皮化[16]。另外，内皮的修复不完整及支架本身的相容性也可诱发血液的高凝状态，其均可促进血栓的形成[17]。冠状动脉造影不能很好地评估支架本身与血管贴壁情况，支架贴壁不良问题常被忽略，故运用血管内超声并选择合适的支架和支架的膨胀效果是目前判断支架是否贴壁良好的重要标准。但本院目前尚未开展血管内超声，是否存在贴壁不良无法判断。

亚急性支架内血栓形成应注意以下几点：(1)重视围术期抗血栓治疗，应注意是否有抗血小板药物的抵抗现象；(2)支架贴壁不良、混用不同类型的支架、多支架置入、长病变、无高压后扩张、分叉病变等皆为血栓形成的危险因素，PCI术中需要选择大小合适的冠状动脉支架，高压后扩张需在不破坏支架结构的前提下进行；在血管内超声的指导下让支架完全贴壁；复杂冠状动脉病变患者可行CABG；(3)PCI术后医护人员应对患者进行定期随访，确保该患者能按时服用双联抗血小板药物，尽量降低支架内血栓形成的发生风险。

综上所述，亚急性支架内血栓形成与氯吡格雷抵抗、停用抗血小板药物、心肌梗死有关，早期治疗患者预后良好，正确使用抗血小板药物在预防支架内血栓形成中具有重要意义。

参考文献

[1]Kimura T，Morimoto T，Kozuma K，et al.Comparisons of baseline demographics,clinical presentation,and long-term outcome among patients with early,late,and very late stent thrombosis of sirolimus-eluting stents:Observations from the Registry of Stent Thrombosis for Review and Reevaluation(RESTART)[J].Circulation,2010,122(1):52-61.

[2]Dangas GD，Caixeta A，Mehran R，et al.Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction[J].Circulation,1998,123(16):1745-1756.

[3]Heestermans AA,van Werkum JW,Zwart B,et al.Acute and subacute stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction:incidence,predictors and clinical outcome[J].J Thromb Haemost,2010,8(11):2385-2393.

[4]周圣华,卢才义.药物洗脱支架血栓形成的防治进展[J].国际心血管病杂志,2009,36(4):199-201.

[5]Cutlip DE,Windecker S,Mehran R,et al.Clinical end points in coronary stent trials:a case for standardized definitions[J].Circulation,2007,115(17):2344-2351.

[6]Park KW,Hwang SJ,Kwon DA，et al.Characteristics and predictors of drug-eluting stent thrombosis:results from the multicenter ′Korea Stent Thrombosis(KoST)′ registry[J].Circ J,2011,75(7):1626-1632.

[7]Baran KW,Lasala JM,Cox DA,et al.A clinical risk score for the prediction of very late stent thrombosis in drug eluting stent patients[J].EuroIntervention,2011,6(8):949-954.

[8]Marret E,Collet JP,Albaladejo P,et al.Thrombosis after implantation of drug-eluting stents[J].JAMA,2006,295(1):36.

[9]D′Ascenzo F,Bollati M,Clementi F，et al.Incidence and predictors of coronary stent thrombosis:evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies,221,066 patients,and 4276 thromboses[J].Int J Cardiol,2013,167(2):575-584.

[10]Stone GW,Teirstein PS,Meredith IT,et al.A prospective,randomized evaluation of a novel everolimus-eluting coronary stent:the PLATINUM(a Prospective,Randomized,Multicenter Trial to Assess an Everolimus-Eluting Coronary Stent System[PROMUS Element] for the Treatment of Up to Two de Novo Coronary Artery Lesions) trial[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(16):1700-1708.

[11]Palmerini T,Dangas G,Mehran R，et al.Predictors and implications of stent thrombosis in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:the ACUITY Trial[J].Circ Cardiovasc Interv,2011,4(6):577-584.

[12]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[13]O′Donoghue M,Antman EM,Braunwald E，et al.The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention:a TRITON-TIMI 38(Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(8):678-685.

[14]Simon T,Verstuyft C,Mary-Krause M,et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J].N Engl J Med,2009,360(4):363-375.

[15]高立建,陈俊,陈纪林.冠状动脉支架内血栓病理生理机制和临床研究进展[J].中国循环杂志,2007,22(5):396-398.

[16]唐刚华,唐小兰,姜国辉.川芎哚及其类似物对血小板聚集和实验性血栓形成的影响[J].中国药理学通报,2001,17(3):333-336.

[17]Harper RW.Drug-eluting coronary stents——a note of caution[J].Med J Aust,2007,186(5):253-255.

(本文编辑：李洁晨)

Related Factors of Subacute Intra-stent Thrombosis of Postoperative Patients Treated by Drug-eluting Stent Implantation：Five Cases Reports

YANGShuang，LIZhi-feng.

DepartmentofCardiology，YongchuanHospitalAffiliatedtoChongqingMedicalUniversity，Chongqing402160，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the related factors of subacute intra-stent thrombosis of postoperative patients treated by drug-eluting stent implantation.MethodsA total of 5 patients with coronary heart disease were selected in Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University from July 2011 to June 2014，all of them occurred subacute intra-stent thrombosis after drug-eluting stent implantation，their clinical data and related factors of subacute intra-stent thrombosis were analyzed.ResultsOf the 5 cases，4 cases diagnosed as myocardial infarction，other one case diagnosed as unstable angina pectoris；cardiovascular risk factors：4 cases with essential hypertension，2 cases with smoking，1 case with type 2 diabetes mellitus，1 case with hyperlipidaemia；3 cases stopped using antiplatelet drugs after surgery，2 cases stick to using antiplatelet drugs after surgery；clinical outcome：1 case occurred sudden death，4 cases discharged with improvement.Of the 5 cases，2 cases did not receive coronary angiography and suspected as intra-stent thrombosis；3 cases received coronary angiography and confirmed as coronary angiography，all of them occurred ischemia performance(such as chest pain and left heart failure)；the subacute intra-stent thrombosis occurred after 6 to 22 days of drug-eluting stent implantation.ConclusionSubacute intra-stent thrombosis is related with clopidogrel resistance，discontinuation of antiplatelet drugs and myocardial infarction.

【Key words】Coronary disease;Drug-eluting stents;Thrombosis

通信作者：李芝峰，402160重庆市，重庆医科大学附属永川医院心内科；E-mail：Lzf56888@163.com

【中图分类号】R 541.4

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.019

(收稿日期：2016-01-09；修回日期：2016-04-18)