徐 靖 吴 慧 赵 亮 卜珊珊

多西他赛联合奈达铂在局部晚期鼻咽癌中的疗效探讨

徐 靖 吴 慧 赵 亮 卜珊珊

目的 探析局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他赛+奈达铂方案治疗后的生存状况、不良反应以及临床疗效的变化。方法 回顾性分析66例III、IVa、IVb期鼻咽癌患者的临床资料。随机将入选者分为PF组（顺铂+氟尿嘧啶）和DN组（多西他赛+奈达铂），每组33例。比较2组患者的一般资料、近期疗效、不良反应、生存状况等。结果 结束治疗3个月后，2组的近期疗效差异无统计学意义。相比于PF组的患者，DN组患者发生III～IV度白细胞以及中性粒细胞降低的几率均明显较高（P＜0.05）；而发生呕吐、恶心以及口腔黏膜反应的几率均明显较低（P＜0.05）。对患者1年的随访发现，PF组患者的远处转移率明显比DN组高（P＜0.05），但2组患者的1年生存率以及局部复发率差异无统计学意义。结论 局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他赛+奈达铂的联合放化疗治疗后，胃肠不良反应明显得到了缓解，癌症的远处转移发生率明显下降，值得在临床上进一步推广应用。

多西他赛；奈达铂；鼻咽癌；放化疗

据相关研究资料显示[1]，同期放化疗能使局部晚期鼻咽癌患者的无瘤生存率、总生存率和局控率得到显著地提高，其中化疗方案中最常用的是顺铂+氟尿嘧啶（PF方案），但是该方案的毒性较大，胃肠道反应明显，患者依从性差，对患者的生活质量构成了严重的影响[2]。本研究旨在通过对局部晚期鼻咽癌患者使用多西他赛+奈达铂方案的同期放疗治疗，探讨此方案的临床疗效以及患者不良反应和生存率的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012年2月～2014年11月在河南省肿瘤医院接受治疗的66例III、IVa以及IVb期鼻咽癌患者的临床资料。入选者均为初治的鼻咽癌患者（病理学证实），2002年UICC临床分期是III、IVa、IVb期者；一般状况良好，KPS评分不低于70分；心电图和肝肾功能均为正常；血红蛋白至少为100g/L，血小板至少为100×109/L。其中男51例，女15例。年龄29～58岁，中位年龄47岁。将入选者分为PF组（顺铂+氟尿嘧啶）和DN组（多西他赛+奈达铂），每组33例。2组患者在性别、年龄、临床分期等临床资料间的比较差异无统计学意义。见表1。

表1 2组一般资料的比较

1.2 研究方法

1.2.1 化疗方法：PF组：80 mg/m2的顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357），分3 d通过静脉进行滴注，第1～5天通过静脉将750 mg/m2的5-尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）滴注入患者体内，使用顺铂的当天给予患者充分的水化治疗。DN组：患者第1天静脉滴注60 mg/m2的多西他赛（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20064301）和60 mg/m2的奈达铂（大连金泉宝山生物工程制药有限公司，国药准字H20051481）；多西他赛进行化疗的前、中、后3 d给患者口服7.5 mg的地塞米松，每12小时1次，避免血管水肿反应（由多西他赛引发）的发生；化疗期间对患者可能会出现的化学性不良反应以常规处理的方式进行预防。

1.2.2 放疗方法 全部病例均采用IMRT。鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx)和颈部转移淋巴结体积（GTVnd）根据MR或CT显示的鼻咽肿瘤及颈部淋巴结进行勾画，临床靶区1（CTV1）为GTVnx外扩5～10 mm，并包括全部鼻咽粘膜以及粘膜下5 mm，临床靶区2（CTV2）包括咽旁间隙、咽后间隙、颅底、鼻腔后份、后组筛窦、蝶窦底部、翼突、翼腭窝等肿瘤可能侵及的区域和颈部预防照射引流区。计划靶区（PTV）在CTV基础上三维外扩3～5 mm。颈部预防剂量为50～54 Gy，淋巴结转移照射剂量60～70 Gy。鼻咽部总剂量为66～74 Gy。

1.2.3 观察指标 对所有入选者进行1年的随访，对患者近期的生存率、毒性反应以及临床疗效进行详细比较；其中不良反应的评价采用美国的不良反应CTCAE 3.0常规标准，在每周期的化疗前和化疗后分别检测患者的肝肾功能、血常规以及心电图；参照世界卫生组织（WHO）制定的关于实体瘤分级标准[3]对进展、稳定、部分缓解和完全缓解进行有效判断，用有效率来判定近期疗效，其中有效率（%）=（[完全缓解+部分缓解）/总例数]× 100%。对患者的体质量、KPS评分、胃肠道、骨髓抑制、皮肤反应以及口腔黏膜情况进行细致而密切地观察。

1.2.4 随访 在同期放化疗的过程中，治疗前、后3个月以及每3个月都实施鼻咽部MR、血VCA-IgA，EBVDNA、电子鼻咽镜的检查。必要时行鼻咽活检、ECT或PETCT检查。

1.3 统计学方法 本研究中的数据均采用SPSS 19.0软件进行分析。计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的近期疗效的比较 结束治疗3个月后，2组的近期疗效差异无统计学意义。见表2。

表2 2组患者的近期疗效的比较（n）

2.3 2组患者不良反应的比较 相比于PF组的患者，DN组患者发生III～IV度白细胞以及中性粒细胞降低的几率均明显较高（P＜0.05）；而发生呕吐、恶心以及口腔黏膜反应的几率均明显较低（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者不良反应的比较（n）

2.4 2组患者生存状况的比较 对患者1年的随访发现，PF组患者的远处转移率明显比DN组高（P＜0.05），但2组患者的1年生存率以及局部复发率差异无统计学意义。见表4。

表4 2组患者的生存状况的比较[n(%)]

3 讨论

鼻咽癌通常发病隐匿，70%左右的患者在初诊时已是III、IV期。局部晚期鼻咽癌患者治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，同期放化疗能显著提高局部晚期鼻咽癌病人的局控率，降低远处转移率从而提高其生存率[4]。在同期放化疗过程中，单药顺铂和顺铂+氟尿嘧啶方案（PF方案）均是常用药物，目前公认PF是一线方案，但是其治疗后的远处转移是导致治疗失败的重要因素[5]。提示迄今为止的放化疗方案的治疗强度仍不够理想[6]。同时，PF方案导致的血液学毒性、消化道反应以及口咽黏膜炎均特别严重，患者很难依从。

同期放化疗期间，目前采用的顺铂，其剂量偏低，故顺铂的作用更多可能是局部的协同作用，而患者发生远处转移的概率仍未明显降低；除此之外，由于患者在接受同期放化疗后又继续实施辅助化疗，故患者一般对不良反应无法耐受。因此，诱导化疗+同期放化疗俨然已是局部晚期鼻咽癌患者治疗的新的选择方案。其中诱导化疗由于不存在放疗的过程，故不存在任何纤维化的问题，且肿瘤血供良好，故在肿瘤区域药物得到了良好地分布和充分地发挥；此时的鼻咽癌患者一般身体状况良好，容易耐受强烈的化疗[7]。

多西他赛作为第二代紫杉醇类的抗癌新药，在敏感细胞中，其抑制微管的解聚作用通常是紫杉醇的两倍，杀伤作用也是其1.3～2倍左右，在复发或转移颈肿瘤中单药的有效率是21%～45%[8]。作为第二代铂类的抗肿瘤药物，奈达铂通过结合水生产出多种不同的离子型物质，再结合碱基，通过对DNA的复制作用来发挥其抗肿瘤的作用。奈达铂与碱基的结合点与顺铂接近，此已获得相关研究的证实，但是其水溶性极高，是顺铂的11倍左右[9]。在治疗头颈部肿瘤方面，奈达铂比顺铂更为优秀，且其安全性较好，不良反应较小，治疗指数较高，奈达铂的毒性不同于顺铂的毒性，其消化道反应以及肝肾、神经毒性均非常小。奈达铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，大部分均是I～II级，且恢复较快，目前在头颈部肿瘤的治疗中被广泛应用[10]。

目前有研究发现[11]多西他赛（或紫杉醇）+顺铂和紫杉醇+奈达铂可以对局部晚期鼻咽癌患者实施同期放化疗的治疗，上述治疗近期疗效都比PF方案优秀，同时部分毒性也得到了降低，患者的耐受性普遍较好。本实验中对局部晚期鼻咽癌老年患者实施多西他赛+奈达铂方案的治疗结果发现，DN组和PF组的1年生存率、局部复发率以及临床疗效均差异无统计学意义；不良反应中，PF组患者中性粒细胞降低和III～IV度白细胞降低的发生率均比DN组低，即DN组毒性主要是血液毒性，这与以往研究的结果基本一致，但是在通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的治疗后，其中性粒细胞数均基本恢复正常，无延迟或中断治疗的现象出现。但是DN组患者消化系统反应较轻，主要是I或II度，而III～IV度呕吐、恶心以及口腔黏膜反应发生率均比PF组低，提示患者对DN方案的耐受性比PF方案好；且DN组远处转移率也比PF组低，提示DN组方案比PF方案更为优秀。

综上所述，对于局部晚期鼻咽癌患者，实施多西他赛+奈达铂方案的同期放化疗治疗，发生远处转移、呕吐、恶心以及口腔黏膜反应的几率均较低，患者在治疗期间耐受性良好，值得在临床进一步推广应用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.16.085

河南 450008 河南省肿瘤医院放疗科 （徐靖 吴慧 卜珊珊）462000 漯河市2院放疗科（赵亮）