王晓辉，崔立红，弓三东，闫志辉，李 超，贺 星

海军总医院消化内科，北京 100048

24 h食管pH阻抗监测在胃食管反流性咳嗽中的临床应用

王晓辉，崔立红，弓三东，闫志辉，李 超，贺 星

海军总医院消化内科，北京 100048

目的 应用24 h pH阻抗监测技术分析胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough,GERC)患者的反流特点，探讨GERC的发病机制。方法 选取慢性咳嗽患者116例，根据24 h pH阻抗监测结果和抗反流治疗结果将符合GERC诊断标准患者定为GERC组，选取健康志愿者30例设为对照组。比较两组pH阻抗联合监测结果。结果 根据24 h pH阻抗监测结果和抗反流治疗结果符合GERC诊断标准的患者共有96例，其中28例患者合并弱酸反流异常，12例患者合并弱碱反流异常。GERC组24 h食管pH监测的6项参数及DeMeester评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。与对照组相比，GERC组24 h食管阻抗监测近端反流次数，气体反流、液体反流及混合反流次数，酸反流、弱酸反流、弱碱反流次数差异均有统计学意义(P<0.01)；GERC患者总反流次数、总弱酸反流次数与总弱碱反流次数与SAP呈正相关(P<0.05)。结论 GERC患者存在反流物理性质和酸碱性方面的反流异常，直立位反流较卧位明显。GERC患者存在两种不同类型的发病机制，以低位反流为主，但57.93%的反流物可至食管近端。24 h食管pH阻抗监测是诊断GERC的可靠方法，在临床上具有较好的应用前景。

胃食管反流性咳嗽；24 h pH阻抗监测；发病机制

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough, GERC)是胃食管反流病的一种特殊类型，以慢性咳嗽为主要表现，是慢性咳嗽的常见病因，占慢性咳嗽的40%[1]，是继慢性咽炎、上呼吸道感染之后的第三大慢性咳嗽病因[2]。GERC的发病机制尚不明确，食管高位反流和低位反流是重要的发病机制。阻抗技术是GERC的重要检测手段，与pH监测技术相比，其主要优势在于可确定反流物的物理性质、运动方向及高度。同时联合pH监测电极，可区分反流物的酸碱性,分析咳嗽与反流的关系。本研究以GERC患者为主要研究对象，应用24 h pH阻抗监测技术, 探讨GERC的发病机制与反流特征，为GERC患者的诊治提供重要依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年8月-2014年12月海军总医院消化科胃食管反流病专病门诊就诊的慢性咳嗽患者116例，入组患者性别不限，年龄18～80岁，咳嗽病程>8周，血常规、尿便常规、血生化、胸部X片、鼻咽镜等检查未见异常。所有患者检查前1周内未服用过抑酸药及促动力药，并排除严重的心肺疾病、上呼吸道感染、哮喘、慢性支气管炎等原因引起的咳嗽患者及妊娠或哺乳期妇女。GERC诊断符合2009年我国《咳嗽的诊断与治疗指南》中胃食管反流性咳嗽诊断标准[3]。本研究取得医院伦理委员会的同意，所有患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组：本研究根据24 h pH阻抗监测结果和抗反流治疗结果将符合GERC诊断标准患者定为GERC组，选取健康志愿者30例设为对照组。

1.2.2 24 h食管pH/阻抗监测检查：本研究24 h食管pH/阻抗监测检查设备应用以色列GivenImaging 公司的Digitapper型24 h pH-Z监测仪及单通道pH/8通道阻抗电极。检查前禁食水6 h防止误吸、呕吐。检查前签署知情同意书，向患者解释检查步骤，取得配合。自一侧鼻孔将校正好的单通道pH/8通道阻抗电极缓慢插入胃内，确保电极没有在食管中打折。缓慢向外牵拉pH导管，使电极置于经食管测压后确定的LES上5 cm处，固定导管。填写开始时间，要求患者正确填写日志，交待监测过程中注意事项。监测结束后将记录数据上传至电脑, 用AccuView pH-Z 5.2专用软件分析处理,发出报告。

1.3 观察指标

1.3.1 食管pH电极主要观察指标：24 h pH < 4 的反流次数，最长反流时间，反流时间>5 min 的次数，总、立位及卧位pH<4的时间占监测时间的百分比，并计算出DeMeester评分，咳嗽与酸反流的症状相关概率(symptom association probability, SAP)。

1.3.2 食管阻抗主要观察指标：总、立位、卧位酸性反流，弱酸反流，弱碱反流(反流物酸碱性)的次数，总、立位、卧位气体反流，液体反流，气液混合反流(反流物理性质)的次数，咳嗽与所有反流的SAP、食管近端反流百分比。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件，计数资料以频数和率表示，计量资料以均数±标准差表示。服从正态分布且方差齐性的计量资料，组间均数比较采用独立样本t检验；方差不齐的计量资料均数比较采用t′检验；相关性分析采用Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况分析 入组116例慢性咳嗽患者中男46例，女70例。平均年龄(36.8±7.5)岁，健康对照者30例，男12例，女18例，平均年龄(38.5±10.5)岁。所有受试者均完成24 h食管pH/阻抗监测。116例慢性咳嗽患者中，食管pH阻抗监测符合GERC诊断标准的患者共有96例，其中有28例患者合并弱酸反流异常，12例患者合并弱碱反流异常，所有患者均给予相应的抗反流治疗，咳嗽及反流等症状均有不同程度好转，结果符合GERC诊断标准。

2.2 两组24 h食管pH监测参数比较 与对照组相比，GERC组的pH<4的反流次数，最长反流时间，反流时间>5 min的次数，总、立位及卧位pH<4的时间占监测时间的百分比等6项参数及DeMeester评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)。

组别例数反流次数最长反流时间(min)反流时间>5min次数总pH(%)卧位pH(%)立位pH(%)DeMeester积分对照组3022．40±5．350．60±0．560．00±0．001．55±0．200．37±0．062．66±0．415．05±2．38GERC组9694．72±13．1914．15±5．033．67±0．817．96±1．406．77±2．229．07±1．4620．21±8．92F值19．5534．7267．1741．3548．0028．5133．76t值29．2114．6724．6724．8015．7223．699．18P值0．0000．0000．0000．0000．0000．0000．000

2.3 两组24 h食管阻抗监测参数比较(见表2) 近端反流：GERC组的近端反流次数占总反流次数的57.93%(5 307/9 161)，明显高于对照组的20.39%(137/672)，差异具有统计学意义(P<0.01)。

反流物理性质：两组均存在气体反流、液体反流及气液混合反流，以直立位为主。两组间立位的气体反流、液体反流及混合反流次数差异有统计学意义(P<0.01)；卧位的气体反流、液体反流及混合反流次数差异有统计学意义(P<0.01)。

反流物酸碱性：两组均存在酸反流、弱酸反流及弱碱反流，以直立位为主。两组间立位的酸反流、弱酸反流、弱碱反流次数差异有统计学意义(P<0.01)；卧位的酸反流、弱酸反流、弱碱反流次数差异有统计学意义(P<0.01)。

组别例数反流物酸碱性酸反流弱酸反流弱碱反流反流物理性质液体反流气体反流混合反流对照组30立位11．97±0．525．43±0．240．60±0．099．90±0．4138．06±1．1923．84±0．81卧位2．93±0．141．37±0．09-4．29±0．138．80±0．408．10±0．37GERC组96立位44．70±0．9015．22±0．9911．71±0．4314．36±0．622．00±0．101．60±0．09卧位5．04±0．3314．91±0．303．85±0．143．60±0．150．13±0．060．50±0．09

2.4 GERC患者各监测指标与SAP的相关性 总反流次数与SAP呈正相关(r=0.847，P<0.05)，其中总酸反流次数与SAP呈正相关(r=0.320，P<0.05)，总弱酸反流次数与SAP呈正相关(r=0.779，P<0.05)，总弱碱反流次数与SAP呈正相关(r=0.700，P<0.05)。

3 讨论

GERC作为GERD的一种特殊类型，其发病机制尚不明确，现有的学说主要包括高位反流和低位反流两大方面，另外还有气道高敏感性、食管细菌定植、精神心理等多种因素共同参与GERC的发病。

高位反流，又称近端反流，是指当食管的抗反流屏障及清除能力下降时，胃内容物反流至咽喉直接刺激其咳嗽感受器或吸入气管、支气管、肺部直接刺激呼吸道黏膜，引起咳嗽、哮喘等症状[4-5]。国外一项较大样本研究表明，慢性咳嗽患者的酸反流和弱酸反流均与咳嗽相关，且SAP阳性的患者反流更容易到达食管近端[6]。研究表明，高位反流物经咽喷射是造成微吸入及其呼吸道侵袭的重要原因[7]，而微量吸入必然是高位反流所导致[8]。朱广昌等[9]通过构建胃食管高位反流模型，证实了高位反流下的咽喷嘴和喷洒是胃食管反流对气管侵袭的基础。反流物微量误吸以及咳嗽的刺激作用均可以引起气道黏膜上皮损伤，继而可能产生中性粒细胞炎症反应。而炎症反应又可能加重气道黏膜炎症和咳嗽反射，同时咳嗽也能诱发胃食管反流，从而产生反流-咳嗽-炎症的恶性循环模式[10]。国外研究表明近端反流比例可达32.7%[11]。本研究发现伴咳嗽症状的GERC患者约57.93%的反流物可到达食管近端，且咳嗽与所有反流的SAP≥75%。

低位反流，又称远端反流，是指胃内容物反流至食管下端刺激食管下端黏膜感受器，通过食管-支气管反射兴奋咳嗽中枢引起咳嗽。该学说认为气管和食管有共同的胚胎起源，均受迷走神经支配，刺激可传入共同的神经中枢引起咳嗽。食管上皮细胞间隙扩大和细胞旁对酸的通透性增加，可作为一种调节信号而引起反射性咳嗽[12]。有研究表明，大多数的反流仅发生在食管远端[13]。我们的研究也发现GERC患者咳嗽症状持续时，食管远端存在长时间的酸性液体反流或气液混合反流，同时食管近端并未观察到明显反流或远端反流时间明显远长于食管近端反流时间，表明GERC患者的反流以食管远端反流为主，低位反流是GERC主要的发病机制。

作为临床上确诊GERC的重要检查方法，24 h pH监测可以对食管酸暴露程度和时间进行动态监测，可有效评估酸反流与咳嗽症状的关系，其阳性和阴性预测值分别可以达到89%和100%，曾被认为是诊断CERC的金标准[14]。临床上24 h食管pH监测电极有单通道和双通道两种，单通道的24 h食管pH 监测电极一般置于食管下括约肌上缘上方5 cm 处监测食管远端酸反流情况，双通道24 h食管pH 监测电极含有上下两个相距15 cm 的电极，可同时监测远端及近端食管的酸反流，研究中可以根据需要调整两个电极之间的距离。与双通道的24 h食管pH监测相比，单通道的24 h食管pH 监测因无法监测食管近端反流存在着局限性，研究发现，24 h双通道食管pH 监测对部分具有明显症状但单通道食管pH监测结果提示远端食管无病理性酸反流的患者有一定的诊断意义，对明确GERD 相关性食管外症状与近端食管是否存在酸反流方面有特异性[15]。双通道24 h食管pH 监测虽然解决了对食管近端反流的监测，但仍无法有效监测弱酸反流及非酸反流。临床研究发现，GERC中由酸、弱酸和弱碱反流引起的咳嗽分别占咳嗽总数的65%、29%和5%，部分患者症状可单纯由非酸反流引起[16]。于是在上世纪80年代后期出现了多通道腔内阻抗技术，该技术在监测导管上放置了连续的金属环，相邻的金属环在有物质通过时形成电环路，液体、气体和食团通过金属环时，因导电性能不同，可以产生不同的阻抗。根据监测导管中阻抗变化的方向还可以区别反流和吞咽。如果阻抗技术联合pH监测，不仅可以发现食管远端的反流事件，也能评估近端食管的反流事件[17]，弥补了24 h pH监测的不足。而且该技术安全性高，耐受性好，有研究对临床高度怀疑胃食管反流的早产儿进行pH阻抗监测，所有早产儿均顺利完成监测，无消化道出血、导管脱落等不良事件发生[18]。研究表明，24 h pH阻抗监测对GERC诊断价值优于单纯24 h食管pH监测，特异度、灵敏度和总符合率均在75%以上。14.2%的非酸相关GERC能经阻抗技术得到发现，避免了部分非酸相关GERC的漏诊[19]。另有研究表明，对于不明原因的慢性咳嗽患者，24 h pH阻抗监测的GERD诊断阳性率明显高于单纯24 h pH监测[20]。在本研究中我们发现，GERC患者的近端反流除酸反流外，同样存在弱酸反流和(或)弱碱反流，总弱酸反流次数、总弱碱反流次数与SAP呈正相关，并且几乎100%的弱碱反流可达食管近端，进一步说明非酸反流在GERD相关慢性咳嗽中起重要作用。

综上所述，24 h食管pH阻抗监测安全性高、耐受性好，是诊断GERC的可靠方法，在临床上具有较好的应用前景。需要指出的是，因反流与咳嗽之间的关系复杂、受患者主观因素影响大、监测时间有限，24 h食管pH阻抗监测也存在假阳性和假阴性的局限性。因此对24 h食管pH阻抗监测结果阴性但可疑GERC患者，需密切随访，必要时给予经验性药物治疗，避免漏诊和误诊。

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(责任编辑：李 健)

Clinical application of 24 h pH/impedance monitoring technology in the gastroesophageal reflux cough

WANG Xiaohui, CUI Lihong, GONG Sandong, YAN Zhihui, LI Chao, HE Xing

Department of Gastroenterology, Naval General Hosipital, Beijing 100048, China

Objective To analyze the reflux characteristics of gastroesophageal reflux cough (GERC) patients by 24 h pH/impedance monitoring technology, and to study the pathogenesis of GERC. Methods One hundred and sixteen patients with chronic cough were collected. Patients with demeester integral ≥12.7 points and (or) SAP≥75% and being effective to treatment were diagnosed as GERC group, 30 healthy persons were as the control group. The results of 24 h pH/impedance monitoring between two groups were compared.Results According to the results of 24 h pH/impedance monitoring and anti-reflux treatment, 96 patients were diagnosed as GERC, which included 28 patients with weakly acidic reflux and 12 patients with weakly ackaline reflux. Compared with the control group, six monitoring parameters and DeMeester score in GERC group were higher (P<0.01).There were significant differences in the number of proximal reflux, gas reflux, liquid reflux, mixed gas-liquid reflux, acid reflux, weakly acidic reflux, weakly ackaline reflux between control group and GERC group (P<0.01). SAP was positively correlated with total number of reflux, weakly acidic reflux, gas reflux and weakly alkaline reflux (P<0.05).Conclusion GERC patients have abnormal reflux in terms of physical properties and acid reflux material nature. Reflux symptoms appear more obviously in upright position than supine position. There are two different types of pathogenesis in GERC. Distal esophageal reflux is main reflux style of GERC patients, and 57.93% of the reflux material can be available to the proximal esophagus. 24 h pH/impedance monitoring technology is a reliable method to diagnose GERC, and it has good application prospect in clinic.

Gastroesophageal reflux cough; 24 h pH/impedance monitoring; Pathogenesis

首都市民健康项目培育(Z131100006813009)

王晓辉，副主任医师，硕士，研究方向：胃肠动力性疾病、肝胆胰疾病、功能性胃肠病、消化道肿瘤的诊断及内镜下治疗。E-mail: wangxiaohui9727@sohu.com

崔立红，主任医师，医学博士，研究方向：功能性胃肠疾病的诊治、消化道肿瘤的早期诊断及治疗、肝胆胰疾病诊治、消化道疾病内窥镜的诊治技术、肠内营养、微生态与消化系疾病研究。E-mail: luckycui861@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.021

R57

A

1006-5709(2016)08-0913-04

2016-05-09