张 叶 杨 莉（北京大学公共卫生学院 北京 100191）

T NF-α抑制剂治疗类风湿性关节炎的成本-效果分析

张 叶 杨 莉
（北京大学公共卫生学院 北京 100191）

目的：旨在通过临床使用剂量和以美国风湿病学会（ACR）得分作为效果测量，比较肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂治疗类风湿性关节炎的成本-效果。方法：从全社会角度，对传统改善病情的抗风湿药（DMAR Ds）治疗失败的成年患者，比较TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗，单用或联用甲氨蝶呤））治疗1年的成本-效果。结果：英夫利昔单抗+MTX治疗R A 1年的成本最低，为215093元；阿达木单抗治疗R A 的成本最高，为279735元。TNF-α抑制剂联用MTX治疗R A的成本都比TNF-α抑制剂单用的成本低。在疗效（ACR 20, ACR 50, ACR 70）方面，英夫利昔单抗+MTX治疗R A效果最差，分别为42%、21%和11%；依那西普+MTX效果最好，分别为85%、69%和43%。TNF-α抑制剂联用MTX治疗R A的效果都比TNF-α抑制剂单用的效果好。结论：TNF-α抑制剂联用MTX的效果比单用更好，在三种TNF-α抑制剂中，依那西普联用MTX最具有成本-效果。

依那西普；英夫利昔单抗；阿达木单抗；类风湿性关节炎；成本-效果分析

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种常见自身免疫性疾病。第三届风湿高峰论坛发布，我国类风湿性关节炎的患病率约为0.36%。类风湿性关节炎属于慢性进展性疾病，病情控制需要长时间药物治疗，给患者及其家庭、社会带来沉重的经济负担。国外研究显示，美国每年每例RA患者的平均直接成本和间接成本为5720-5822美元（1996年）[1]。美国每年R A带来的直接医疗成本和间接成本为260-320亿美元(1998年)[2]。国内研究显示，上海RA总成本为9.73亿元（2002年）[3]。因此，研究类风湿性关节炎各种治疗方案的经济影响显得尤为重要，特别是在卫生资源相对缺乏的中国。

国内目前治疗R A的药物有非甾类抗炎药（NSA IDs）、传统改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、植物药（中药）以及TNF-α抑制剂（主要有依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗）。其中，前4种药物的治疗价格相对便宜，但其疗效随着病情的发展而降低，不能改变疾病的破坏性进展。相比之下，T NF-α抑制剂则可能带来更多的临床疗效，阻断病情的进展，改善患者的生活质量和身体机能，但其费用高昂。国内有调查显示，T NF-α抑制剂的使用率为9%，但其费用占RA患者年平均药费的49%（3975±17071元）[4]。国外有研究显示，使用TNF-α抑制剂后，药物费用增长了数倍[5]。因此，T NF-α抑制剂所带来的健康效益能否与其较高的药物成本（包括药物成本和其他卫生资源利用成本）相匹配是大家关注的焦点。不同国家对于TNF-α抑制剂治疗RA效果的结论不全一致。Jobanputra[6]等和Chen[7]等的研究证实，在治疗早期RA患者时，三种TNF-α抑制剂的经济性相似。Chiou[8]和Kobelt[9]的研究表明，依那西普的经济性较好，然而，Bansback[10]和Davies[11]的研究则显示阿达木单抗联用甲氨蝶呤的经济性最好。

由于医疗保健系统不同，医疗服务成本和药品成本也不同，国际药物经济学研究的结论很难适用于中国。本研究采用全社会角度，比较三种TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗）单用或联用甲氨喋呤（MTX）治疗类风湿性关节炎的成本-效果。

表1 TNF-α抑制剂治疗的剂量增加情况表

1 资料和方法

1.1 模型介绍

在E xcel表中构建包括用药剂量增加数据的“剂量增加”模型，以比较依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗单用或联用甲氨喋呤，与传统改善病情的抗风湿药（DMARDs）耐药的成年患者的成本-效果。模型模拟的时间为1年，因此不需要对成本进行贴现。实际上，患者在治疗过程中也可能服用甲氨喋呤（MTX）以外的传统改善病情的抗风湿药（DMA RDs）和/ 或OTC药品。因此，对所有比较对象，假设其他药品对所研究药品疗效是一样的，假设患者在1年治疗过程中没有因缺乏疗效或严重不良反应而终止治疗或换药。

1.2 结果的测量

由于采用全社会的角度，在成本测算时，包括直接成本和间接成本。采用美国风湿病学会提出的达到ACR20、ACR50或ACR70标准评分作为疗效指标。所谓A CR20是指类风湿治疗后有20%的患者减少了关节肿痛，20%的患者改善了自评疼痛，20%的患者改善了疾病的总体状况，20%的患者改善了HA Q的评分分值。而ACR50或ACR70是指上述指标有50%或70%的患者得到了改善。

1.3 模型中输入数据的来源

1.3.1 用药剂量增加情况的数据

所用模型为“剂量增加”模型，在模型中需要输入的有关剂量增加的数据包括：有效治疗的最低可能初始剂量、平均剂量调整时间及调整剂量与其患者分布的数据。这些数据均来自中华医学会第18次全国风湿病学术会议现场专家咨询。各部分详细数据见表1。由于英夫利昔单抗的用药剂量和患者的体重有关，因此假设患者体重平均为65kg（类风湿性关节炎的高发年龄为30～50岁，此年龄段一般人群的平均体重约为65kg），治疗过程中无消瘦。

1.3.2 临床疗效和不良反应数据

本研究以A C R20、A C R50和A CR70作为临床疗效指标，对所有比较对象都从最低的可能剂量开始治疗。疗效是基于初始剂量，并假设进行剂量调整的目的也是为了维持初始剂量的疗效。不良反应的发生率也是基于初始剂量。有关临床疗效和不良反应的数据均使用国外临床试验数据（具体数据见表2）。

1.3.3 成本数据

采用全社会角度，因此模型包括直接成本和间接成本数据。直接成本数据包括药品使用及监测成本和治疗不良反应的成本。间接成本主要是指患者因治疗失败而损失的工作日成本。成本的具体数据及其来源详见表3。

表2 临床疗效和不良反应数据表

表3 成本数据列表

2 研究结果

2.1 TNF-α抑制剂治疗成本和效果比较

在考虑直接成本和间接成本的情况下，英夫利昔单抗+MT X治疗RA1年的成本最低，为215093元；阿达木单抗治疗RA的成本最高，为279735元。TNF-α抑制剂联用MTX治疗RA的成本都比TNF-α抑制剂单用的成本低。在达到A C R20、 A C R50和A C R70方面，英夫利昔单抗+MT X治疗R A效果都是最差的，分别为42%、21%和11%；依那西普+MT X效果都是最好的，分别为85%、69%和43%。TNF-α抑制剂联用MT X治疗RA的效果都比TNF-α抑制剂单用的效果要好（见表4）。

2.2 TNF-α抑制剂间增量成本-效果比较

2.2.1 以A CR20作为效果指标，TNF-α抑制剂间比较的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，为127852元；阿达木单抗的ICER最高，为1616050元。TNF-α抑制剂联用MTX治疗RA的ICER都比TNF-α抑制剂单用的ICER低（见表5）。

2.2.2 以A CR50作为效果指标，TNF-α抑制剂间比较的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，为114534元；阿达木单抗的ICER最高，为6464200元。TNF-α抑制剂联用MTX治疗RA的ICER都比TNF-α抑制剂单用的ICER低（见表6）。

2.2.3 以A CR70作为效果指标，TNF-α抑制剂间比较的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，为171802元；阿达木单抗的ICER最高，为6464200元。TNF-α抑制剂联用MTX治疗RA的ICER都比TNF-α抑制剂单用的ICER低（见表7）。

2.3 敏感度分析

对所有输入的变量进行单因素敏感度分析,结果显示,药品的价格是增量成本-效果比的主要影响因素。结合前面的分析，依那西普+MT X是最具有成本-效果的，因此在敏感度分析时，变动依那西普的价格。本研究中依那西普的价格是2460元/25mg。现以该价格变动±10%，进行敏感度分析（结果见表8）。

表4 TNF-α抑制剂治疗成本和效果比较

表5 以ACR 20作为效果指标 各TNF-α抑制剂间比较结果

表6 以ACR 50作为效果指标 各TNF-α抑制剂间比较结果

表7 以ACR70作为效果指标 各TNF-α抑制剂间比较结果

表8 依那西普+MTX与英夫利昔单抗+MTX比较的敏感度分析

3 讨论

因为模型是基于RA患者的平均估计构建的，注定不能用来模拟每个患者如何从一个健康状态进入另一个状态，因此一个简单的决策分析模型应该比Markov模型更有效率。

这一决策模型是从全社会角度来估计类风湿性关节炎患者使用TNF-α抑制剂治疗的成本-效果，因此模型中包括了直接成本和间接成本（如生产力的损失）。使用A CR反应作为效果测量，并结合不良反应事件可以更准确的在TNF-α抑制剂间做出比较。

在包括直接成本和间接成本的情况下，英夫利昔单抗+MT X治疗R A的成本最低，为215093元；阿达木单抗治疗R A的成本最高，为279735元。T NF-α抑制剂联用MTX治疗RA的成本都比TNF-α抑制剂单用的成本低。在疗效方面，英夫利昔单抗+MTX治疗RA效果是最差的；依那西普+MT X效果是最好的。T NF-α抑制剂联用MT X治疗RA的效果都比TNF-α抑制剂单用的效果好。提示在治疗R A时，TNF-α抑制剂联用MTX会更合适。

TNF-α抑制剂间的增量成本-效果比结果显示：无论以A CR20、ACR50还是ACR70作为效果指标，依那西普+MT X的IC E R都是最低的；阿达木单抗的IC E R都是最高的。T NF-α抑制剂联用MT X治疗RA的ICER都比TNF-α抑制剂单用的ICER低。以ACR20、ACR50作为效果指标时，采用依那西普+MT X治疗RA每增加1%的疗效其成本接近10万元。

敏感度分析的结果显示：当依那西普的价格降低10%时，与英夫利昔单抗+MT X相比，依那西普+MTX的ICER都有所降低，且都低于10万元。而当依那西普的价格上升10%时，依那西普+MTX的优势就会消失。

在成本-效果分析中，将疗效和不良反应（是除成本外影响医生/患者决定使用哪种方法治疗RA的2个最重要的影响因素）结合起来。关于T NF-α抑制剂近期的临床试验（包括1年的结果）发现：使用TNF-α抑制剂治疗大约6个月后，达到A CR疗效标准的患者比例会保持不变，而且之后的疗效停留在相似的水平。这表明：在本文中使用的简单决策分析模型模拟的情况与现实生活中发生的情况并不会相差很远。

这一模型有一定局限性。首先，获得效果终点指标的临床试验并不是基于这些TNF-α抑制剂头对头的比较。其次，由于缺乏长期研究，仅模拟了1年的成本-效果。尽管这一时限被认为是与支付者最相关时间，但并没有假设1年以后发生的费用是不相关或是对所有的决策方案是等价的。基于长期数据的进一步分析必须报告长期决策。再次，因为并不是所有1年效果终点指标在已发表的文献和说明书中都有，一些治疗药物使用的是6个月的效果终点，而且假设患者维持这一效果至少一年。因此，这一假设不是合理的。最后，发生严重不良反应或治疗无效的患者可能中止治疗或转向其他治疗，但是模型中并未捕获到这一点。然而，可以通过在模型中包括转换或早期中止的情况来粗略估计每种TNF-α抑制剂的成本和A CR。此外，患者使用不同TNF-α抑制剂的监测频率是基于临床医生从临床研究中获得的经验，比实际监测的频率要高。

目前的分析结果表明：对于传统DMARDs治疗失败的RA患者，当前市场上的TNF-α抑制剂中，依那西普

+MTX是最具有成本-效果的选择。【参考文献】

[1] Cooper NJ. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review. R heumatology 2000, 39: 28-33.

[2] Pugner KM Scott DI, Holmes JW, et al. The costs of rheumatiod arthritis: an international long-term view. Semin Arthritis R heum, 2000, 29(5):305-320.

[3] 史方. 上海市关节炎疾病负担评价[D]. 上海:复旦大学, 2005.

[4] 王秀茹, 苏茵, 安媛, 等. 全国多中心类风湿性关节炎患者门诊用药费用的调查[J]. 中华风湿病学杂志, 2010, 14(6):368-372.

[5] Michaud K, Messer J, Choi HK, et a1. Direct medical costs and their prediction in patients with rheumatoid arthritis: a three-year study of 7527 patients. Arthritis R heum, 2003, 48:2750-2762．

[6] Jobanputra P, Barton P, Bryan S, et al. The effectiveness of infliximab and etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2002, Vol. 6: No. 21.

[7] Chen YF, Jobanputra P, Barton P, et al. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost-effectiveness. Health Technol Assess. 2006, Nov; 10(42): iii-iv, xi-xiii, 1-229.

[8] Chiou CF, Choi J, R eyes CM. Costeffectiveness analysis of biological treatments for rheumatoid arthritis. Pharmacoeconomics Outcomes Res 2004, 4(3):307-315.

[9] Kobelt G, Lindgren P, Geborek P. Costs and outcomes for patients with rheumatoid arthritis treated with biological drugs in Sweden: a model based on registry data. Scand J R heumatol 2009,38:409-418.

[10] Bansback N J, Brennan A, Ghatnekar O. Cost effectiveness of adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Sweden. Ann R heum Dis 2005, 64:995-1002.

[11] Davies A, Cifaldi MA, Segurado OG, et al. Cost-Effectiveness of Sequential Therapy with Tumor Necrosis Factor Antagonists in Early Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2009, 36:16-25. [12] 吴来娃, 严非, 王伟, 等. 上海市肺结核患者直接医疗费用及经济负担分析[J]. 中国防痨杂志, 2012, 34(10): 664-669.

The Cost-effective Analysis of TNF-αInhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

Zhang Ye, Yang Li
(School of Public Health of Peking University, Beijing, 100191)

Objectives Based on dosages and scores obtained by American College of Rheumatology (ACR) to conduct cost-effectiveness analysis of TNF-α inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Methods DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) treatment failed adult patients were selected, and one year cost-effectiveness of treatment using Etanercept, Infl iximab or Adalimumab was compared. Results Treatment of Infl iximab +MTX has the lowest cost (215093 RMB), while Adalimumab has the highest cost (279735 RMB). The TNF-α inhibitors +MTX cost less than TNF-α inhibitors does. For the effectiveness, Infl iximab +MTX has the worst treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 42%, 21% and 11%, respectively; while Etanercept +MTX has the best treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 85%, 69% and 43%, respectively. The TNF-α inhibitors +MTX have better treatment effects than TNF-α inhibitors does. Conclusions The treatment of TNF-α inhibitors +MTX has better effect than only TNF-α inhibitors does. Among the three TNF-α inhibitors, Etanercept +MTX is the most cost-effect treatment method.

etanercept, infl iximab, adalimumab, rheumatoid arthritis, cost-effectiveness analysis

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）6-53-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.6.012

2016-4-8

张叶，北京大学公共卫生学院卫生政策与管理学系硕士，瑞典隆德大学博士生，主要研究方向：药物经济学。★基金项目：国家自然科学基金面上项目(71273016)。