阚晓臣

（天津红日药业股份有限公司，天津301700）

浅谈药物合成结晶技术分析与探讨

阚晓臣

（天津红日药业股份有限公司，天津301700）

科学技术的飞速发展，促进了药物生产技术的快速进步。药物合成是一种十分重要的药物生产技术。药物合成后处理是药物生产一个不可忽视的步骤。获得药物纯品需要在药物合成过程中做好药物合成后处理工作，才可以进一步实现药品的医疗质量。本文主要就药物合成生产中的结晶技术进行探讨，介绍了药物结晶过程中的一些特征及新工艺的应用。

药物合成；结晶；纯化

在一般的温度条件下，药物活性成分会以多种固体的形态存在，如溶剂化物、水合物、无定形、盐及共晶等。药物的疗效很大程度上与药物活性成分的理化性质及剂型有关[1]。药物活性成分的不同固态对药物的稳定性、溶解度、生物利用度以及溶出速率都有很大影响。结晶就是指饱和溶液由较高的温度下转变到低温的状态，溶质在溶液中析出，最后以晶体的形态形成的过程。药物的合成技术是当前我国医药产业生产的主要途径，在医学领域用药中发挥着十分重要的作用。要想在药物合成过程中得到纯品，就要注意将药品反应混合物中的杂质去除掉[2]。而药物的结晶技术就是药物合成过程中非常重要的一种纯化分离手段，并且应用十分广泛。药物是直接作用于人体的一种物质，对其质量要求远远高于其他产品。由于人们对于药物的质量要求越来越高，药物的许多性质也被逐渐揭示出来。越来越多的人开始关注药物的结晶技术。

1 结晶技术中的几个关键名词

晶形（Crystal Shape）是指药物形成的晶体在宏观角度下的空间几何形状。晶型（Crystal Size）是指药物的晶体在微观角度下的粒径尺寸以及它们的三维排列组合。晶态（Crystalling Form）是指药物在生成结晶时的一个动态过程，是从微观晶型到宏观晶形的一个过渡。

2 晶体的生成

总体来说，晶体的生长可以分为远离平衡态和近平衡态条件下的生长机制。药物从分子形态转变为固体形态，需要一个外力，这个外力就是过饱和度。过饱和度可以提高药物在分散系中的饱和度，从而析出晶核，直到最后长成晶体。

2.1 近平衡态条件下的生长机制

在近平衡态条件下，成核可以分为非均匀成核及均匀成核。均匀成核指体系中各个空间点出现晶核的概率是相同的，而在实际中发生的比较少。而非均匀成核指的是在相界的表面上，如容器壁、外来质点及原有晶核的表面上成核。相界面会直接影响晶核的比表面，继而会阻碍晶体形成的效果。通常，界面的粗糙程度不同对生产会产生影响。一般，界面越粗，晶体的生长速度越大，并且更加容易长成枝晶的晶态[3]。当粗糙度减少时，生长速度会减慢，易于形成光滑面的晶态。界面的稳定性主要受浓度梯度和温度梯度的影响。

2.2 远离平衡态条件下的生长机制

高饱和度得到生长体系中，成核对于任何微小的干扰都会十分敏感。分形晶态的前沿，如果往其他方向前沿补充溶质，就会因为溶质的周期性变化及浓度的起伏，引起表面张力的周期性变化，这样就会产生一个将分形晶态生长前沿作为中心并向外径扩散的表面张力波。在小晶体溶质的输送范围以内，因为过饱和度比较小而导致不能成核，但是表面的张力波却可以达到过饱和度较小的区域，也就可以在机械波的扰动下随机产生次级新核。

3 药物合成的结晶技术中过饱和度的获得

一般，药物合成的结晶技术中过饱和度的获得可以有以下几个途径：体系pH值变化；体系的温度变化；药物的自身结构的变化；溶解药物的溶解试剂的组成变化；以上几种因素协同作用的结果。当然，结晶的目的不同，所对应的相应结构技术也会不同。但是，会有3个基本的选择依据：一是结晶过程中的成本控制；二是需要结晶的药品对各种途径的耐受度；三是对于产品的最终综合质量评价。

4 药物的结晶过程中的过程控制

就结晶技术的本质而言，结晶的过程是对不同影响因素综合考虑之后调优的过程。目的就是要尽可能让晶体在接近于近平衡态条件下均匀成核，进而远离成核限制聚集模式。这其中涉及力学中的动量传递、热量传递及质量传递的基本方法和理论。

5 新的结晶技术

结晶的方法有很多，主要包括降温法、蒸发法、盐析等。随着新工艺的产生以及相关技术的进步，许多新的结晶技术不断涌现。比如，准乳化结晶，这种方法是将溶液分散成许多连续的小液滴，之后使非匀相成核，并将它们孤立，最后在其余液滴内发生匀相成核；超临界流体结晶，这种结晶方法是超临界流体溶液通过气体抗溶剂过程或者是快速膨胀过程，快速增加饱和度，以此实现最后的结晶；还有高通量结晶技术、微重力结晶法、超重力结晶法等[4]。

6 晶体结构的测定

近年来，人们对于药物的理化性质及晶型，还有药物的疗效研究越来越深入，进一步提高了晶型的化验方法成效。常用方法有X-射线衍射法、电子衍射法、X射线粉末衍射法、中子衍射法和X射线单晶衍射法等[5]。目前，X-射线衍射技术使得大家对晶体微观的结构研究更加重视。通过对晶体微观结构的测定，发现晶体内部分子的分布规律，从而很好地从分子水平对晶体的物理化学性质有所了解。这对晶体整体结构的分析具有积极意义。

6.1 晶体的X射线衍射

晶体本身具有周期性点阵结构，其点阵常数和X射线的波长在同一数量级上。所以，X射线在通过晶体时可以产生衍射现象，这就是X射线衍射法测定晶体结构的理论基础。晶体结构的X射线分析涉及两项原理：依据衍射的强度来决定晶胞中的原子分布；依据衍射的方向来判定晶胞的大小和形状。

6.2 X射线单晶衍射法

X射线单晶衍射法可以用在各种晶体结构的测定上，甚至还包括有生物大分子晶体。可以说，X射线单晶衍射法是近代以来应用最广泛的一种晶体结构测定思路。X射线单晶衍射法全面、清楚地提供了一个化合物在固态中所有质点元中的精确空间位置。然而，每一项技术都有其弊端，X射线单晶衍射法也不例外，其对待测样品的要求十分严格，要求待测晶体必须尺度大、结构完整。

6.3 X射线粉末衍射法

可以说，单晶的X-射线衍射是一种非常理想的结构解析方法。一般情况下，并无法产生合适的单晶用于测定，这时便可以借助粉末衍射法通过对粉末样品的分析来对晶体进行分析。晶体的粉末衍射图谱与人类的指纹一样，它们的衍射线强度和分布都具有特征性规律。

7 结语

药物合成后处理是一个不可缺的重要步骤，而药物合成中的结晶技术是获得药物纯品的一个主要技术。在充分了解现有药物合成结晶技术的同时，还要不断前进，充分利用现代科技。因此，探究更好的药物结晶技术以及研发有效的晶体分析技术，是我国甚至全世界医药工作研究者面临的重大课题。

[1]黄群荣,张城.原位傅立叶变换红外光谱在有机合成研究中的应用[J].国际药学研究杂志,2013,40(5):565-572.

[2]毛培学.反应结晶制备硫氰酸红霉素过程研究[D].上海:华东理工大学,2012.

[3]张庆刚,武文华,张昊.正交实验法在对硝基苯甲酸乙酯药物合成中的应用[J].现代中西医结合杂志,ISTIC,2011,20(10):1241-1243.

[4]王彩燕,李岩.浅谈药物合成结晶技术分析与探讨[J].中国科技纵横,2012,11(8):255.

[5]马新荣.盐酸伊立替康制备工艺与质量研究[D].济南:山东大学,2013.

Analysis and Discussion on the Crystallization Technology of Drug Synthesis

Kan Xiao-chen
(Tianjin Hongri Pharmaceutical Limited by Share Ltd., Tianjin 301700)

With the rapid development of modern medical technology, it promotes the rapid progress of drug production technology. Drug synthesis is an important drug production technology. Drug synthesis drug synthesis postprocessing is a noticeable step, has an important influence on drug synthesis. To obtain pure drug need in the process of drug synthesis in drug synthesis postprocessing work, can achieve further drug tone quality. This paper mainly discussed the crystallization technology of drug synthesis, combination of theory and application, and introduced some characteristics of drug crystallization process and new technology.

Drug synthesis; Crystallization; Purification

TQ029

A

2096-0387（2016）02-0069-02

阚晓臣（1982-），男，天津人，本科，研究方向：小分子药物及多肽药物合成。