刘爱红, 杨 光

(沈阳师范大学 数学与系统科学学院, 沈阳 110034)



应用马尔科夫链计算药物运转时间和稳态药量

刘爱红, 杨 光

(沈阳师范大学 数学与系统科学学院, 沈阳 110034)

考虑药物在体内平均运转时间和稳态药量的计算及预测问题。首先,建立血管外给药、静脉注射n室模型,分别推导出每个模型下吸收马尔科夫链的基本矩阵, 并对静脉注射给药方式,运用其基本矩阵的几个基本性质计算药物在体内的平均运转时间;然后,将一个周期视为单位时间,在此单位时间下,依次重新改写每个模型下吸收马尔科夫链的基本矩阵;之后,给药被认定是一个周期地向马尔科夫链转移部位的输入过程,根据每次的给药剂量给出输入向量,并借助带输入的马尔科夫链的一个基本性质预测两模型下各房室内的稳态药量;最后,运用3个数值模拟结果验证该模型的有效性及可行性,为临床药型设计提供新的理论基础。

马尔科夫链; 基本矩阵; 运转时间; 稳态药量

0 引 言

马尔科夫链是随机过程中的重要概念之一,迄今为止,已被应用于多个领域,如:气象预测、教学评价、人口预测、环境控制等,特别是在药物动力学上也得到了一定的应用。实际上,药物在体内的吸收、分布、消除过程符合吸收马尔科夫链,因此,可以借助吸收马尔科夫链来研究药物在体内的运转过程,本文将借此来估计各房室内的稳态药量及药物在体内的平均运转时间。

对于稳态药量、药物在体内的运转时间的研究,国内外已有大量相关文献。其中,在计算稳态药量方面,大多令给药次数n→∞,将求取的极限药量视为稳态药量,但误差较大;在估计药物在体内的平均运转时间问题上,已有文献在血管外给药模型下进行了估计[1],但还未考虑静脉注射模型下的估计。

因此,本文将首先运用吸收马尔科夫链的基本矩阵去估计药物在体内的平均运转时间;然后,考虑给药是一个向吸收马尔科夫链转移部位的输入过程,运用带输入的马尔科夫链更精确地去估计各房室的稳态药量;最后,通过模拟仿真去证明所建立的模型可行有效,为给药策略的设计、临床药型设计提供更坚实的理论依据。

1 马尔科夫链的基本矩阵

为确定静脉注射、血管外给药模型下的马尔科夫链基本矩阵,作出如下假设:

[H1] 药物在体内的运转过程符合n室模型,且房室1是中央室,房室2～n是周边室;

[H2]体外系统看做一个隔室,记为房室n+1;

[H3]对于血管外给药方式,吸收部位看做一个隔室,记为房室0;

[H4]药物仅在中央室进行消除过程;

[H5]周边室仅与中央室之间具有转运过程,各周边室之间不能直接完成转运过程;

[H6]房室i到房室j的转移概率用转运速率常数kij表示,特别的,房室0到房室1的转移概率为吸收速率常数ka,房室1到房室n+1的转移概率为消除速率常数k;

[H7]ka、k、kij的单位只取h-1或min-1;

[H8]ka、k、kij均取小于1的值,即:若已知kij=ah-1且a>1,则需令其先按如下方式换算:

本文考虑换算之后小于1的值。

[H9]在考虑周期性给药时,将周期T作为单位时间。

事实上,对于血管外给药模型,药物在体内具有吸收、分布和消除过程,而对静脉注射给药模型,药物直接进入到体循环,只有分布和消除过程,图1和图2分别描述了2种模型。

图1 n室血管外给药模型

图2 n室静脉注射模型

定理1n室模型下马尔科夫链的基本矩阵为

1) 血管外给药模型下:

2) 静脉注射模型下:

证明 1) N1已于文献[1]给出。

2) 其对应的转移矩阵P如下:

由此,

2 体内药物平均运转时间的估计

如上所述,对于血管外给药模型,药物在体内的运转时间包括吸收、分布和消除3部分,而对静脉注射给药模型只有分布和消除2部分。它可以通过吸收马尔科夫链的基本矩阵估计出来,其中血管外给药模型下的平均运转时间估计已由文献[1]给出,因此本文仅考虑静脉注射给药模型。

定理2 对于适合静脉注射的药物,有如下结论:

1) 药物在体内的平均运转时间为

(1)

2) 药物的消除时间为

(2)

证明 1)由文献[2]中定理5.7及其推论、文献[1]可知对于静脉注射模型,N2的第i行元素之和为药物从房室i开始,到达吸收状态之前的平均运转时间。由于静脉注射给药是一个脉冲过程,开始时药物全部位于中央室,即房室1,然后逐渐消除或转运,因此,药物在体内的平均运转时间是N2的第1行元素之和,计算即得式(1)。

2) 由于在房室1内,药物只有消除过程,根据文献[2]中定理5.7的推论可知:N2中第1行、第1列的元素为药物的消除时间,即式(2)。

3 稳态药量的估计

对于需要周期性给药的药物,随着给药次数的增加,体内药物逐渐趋于稳定的水平,而稳定时的药量也就是稳态药量。

给药可看作一个输入过程,给药量即为输入量,且药物输入的部位在转移状态,因此给药和药物在体内的运转2个过程可以看做是一个带输入的马尔科夫链,故可运用带输入的马尔科夫链来估计稳态药量。下面首先给出吸收马尔科夫链在n室模型下的定义。

定义1 在n室模型下,药物在体内的运转过程是一个具有n个转移状的吸收马尔科夫链,单位时间向这n个状态注入药物,则构成了一个带输入的吸收马尔科夫链,且输入向量为

且有

注1 1) 可同时向多个转移状态输入,即F中有多个非零元素;2)向不同转移状态的输入量可以不同。

由于在带输入的马尔科夫链中,考虑的输入是单位时间的,且根据[H9]可知在本文中,对于周期性给药方式,一个给药周期被作为单位时间。下面将在这个基础上改写吸收马尔科夫链基本矩阵并估计稳态药量。

定理3 设某种药物需周期性给药,周期为Th(或min),则将一个周期作为单位时间时,吸收马尔科夫链基本矩阵化为

(3)

证明 设k=ah-1,将一个周期(Th)作为单位时间,可将k作如下变换:

下面将在此基础上,结合带输入马尔科夫链的性质估计稳态药量。

定理4 对于某种适合周期性给药的药物,给药周期为Th(或min),每次给药ng,则各房室内的稳态药量Xss为

1) 对于血管外给药方式:

(4)

其中,第i个元素表示房室i-1内的稳态药量,i=1,2,3,…n+1。

2) 对于静脉注射方式:

(5)

其中第i个元素表示房室i内的稳态药量,i=1,2,3,…,n+1。

证明 1) 由图1可知,房室n+1是吸收状态,房室0～n是转移状态。单位时间(周期)地向房室0给药,每次ng,则输入向量为F=(n,0,0,…,0);

2) 由图2可知,房室1～n是转移状态,房室n+1是吸收状态。单位时间(周期性)地向房室1注射药物,每次输入ng,则输入向量为

4 仿真模拟

1) 对某种需静脉注射的双室模型药物,k=0.031min-1,k12=0.012min-1,k21=0.006min-1,则对应的吸收马尔科夫链基本矩阵为

由于N2中第1行元素之和为96.78,所以该种药物在体内的平均运转时间为96.78min。

2) 某患者需要静脉注射某种单室模型药物,每6h注射一次,每次1g,且有k=0.231h-1,那么T=6h,且得到的输入向量及马尔科夫链基本矩阵为

3) 某患者需要口服某种双室模型药物,每4h服用一次,每次0.5g,并有如下参数:

ka=0.019min-1,k=0.005min-1,k12=0.001min-1,k21=0.002min-1,T=4h=240min,

则对应的输入向量及基本矩阵依次为

5 结 论

本文针对静脉注射、血管外给药2种方式分别确定了n室模型,并运用带输入的马尔科夫链估计了各房室内的稳态药量,借助吸收马尔科夫链的基本矩阵估计了静脉注射给药方式下,药物在体内的平均运转时间,最后的仿真结果证明了模型的有效性,这可为药物动力学的深入研究及临床药型设计提供更坚实的理论依据。

[1]丁勇. 用马尔科夫链估算药物在体内的平均转运时间[J]. 数理统计与管理, 2009,28(4):751-755.

[2]徐克学. 生物数学[M]. 北京:科学出版社, 1999.

[3]梁文权. 生物药剂学与药物动力学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2007.

[4]宋占杰,王家生,王勇. 随机过程基础[M]. 天津:天津大学出版社, 2011.

[5]张环环,周丽娟. 马尔科夫链在通信市场3G用户预测中的应用[J]. 广西工学院学报, 2013,24(1):94-97.

[6]武漫漫,万弢. 马尔科夫链在天气预报中的应用[J]. 黑龙江科技信息, 2009(30):58-59.

[7]孙艳蓉. 基于马尔科夫链的人民币汇率分析与预测[J]. 科技风, 2010(2):81-82.

[8]付长贺,邓甦. 马尔科夫链在传染病预测中的应用[J]. 沈阳师范大学学报(自然科学版), 2009,27(1):28-30.

[9]丁明,徐宁舟. 基于马尔可夫链的光伏发电系统输出功率短期预测方法[J]. 电网技术, 2011,35(1):152-157.

[10]马占青,徐明仙,俞卫阳,等. 年降水量统计马尔科夫预测模型及其应用[J]. 自然资源学报, 2010,25(6):1033-1041.

Application of Markov chain in calculating operating time of drugs and dose in steady time

LIUAihong,YANGGuang

(School of Mathematics and Systems Science, Shenyang Normal University, Shenyang 110034, China)

This paper considers issues of calculating and forecasting the average operating time of drugs in vivo and dose in steady state. Firstly,n-compartment models of both intravenous injection and extravascular administration are established, fundamental matrix of absorbed Markov chain under each model is given respectively, and for intravenous injection dosing style, qualities of fundamental matrix are employed to calculate the average operating time of drugs in vivo; then, a period is seen as a unit time, under this unit time, the fundamental matrix under each model is rewritten successively; nextly, giving medicine is regarded as a periodic input process to transition position of Markov chain, input vector can be presented via dose given each time, a quality of Markov chain with inputs is applied to forecast dosage in steady state of each compartment under the two model; finally, results of three numerical simulations are utilized to show that this method is effective, feasible and being able to offer new theoretical foundations to clinical drug design.

input; Markov chain; fundamental matrix; operating time; dosage in steady state

2015-10-22。

辽宁省科技厅自然科学基金资助项目(2014020120); 辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2013420)。

刘爱红(1990-),女,辽宁北票人,沈阳师范大学硕士研究生; 通信作者: 杨 光(1964-),女,辽宁抚顺人,沈阳师范大学教授,博士。

1673-5862(2016)01-0057-05

O212

A

10.3969/ j.issn.1673-5862.2016.01.013