高　莉 综述，石小枫 审校

(重庆医科大学附属第二医院病毒性肝炎研究所　400010)



·综述·

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭抗病毒治疗的研究进展*

高莉 综述，石小枫△审校

(重庆医科大学附属第二医院病毒性肝炎研究所400010)

肝功能衰竭；肝炎,乙型,慢性；抗病毒治疗；核苷酸类似物

1995 年Ohnishi 等[1]首次提出慢加急性肝衰竭(ACLF)，即慢性肝病和急性肝脏损伤同时发生。世界上不同组织对ACLF的定义存在差异。2009 年亚太肝病学会对ACLF 定义[2]：在既往诊断或者未诊断的隐匿性慢性肝病的基础上，急性发病后4 周内出现明显的黄疸和凝血功能障碍，伴有腹腔积液和(或)肝性脑病，其诊断标准是：黄疸 [血清胆红素大于或等于5 mg/dL(85 μmol /L)]且凝血功能障碍[国际标准化比值(INR)≥1.5]，或者凝血酶原活动度小于40%。

1　ACLF发病机制及病理生理

ACLF指在既往诊断或隐匿性慢性肝病基础上，由肝毒性药物或中草药、病毒感染、细菌性败血症、大量饮酒、消化道出血、手术治疗等诱因引起的急性肝功能严重受损的高死亡率疾病[3]。乙型肝炎病毒(HBV)再活动是引起ACLF的主要原因，HBV再活动既可以是自发的，也可能是隐匿性肝炎患者使用强效化学药物治疗或者免疫抑制剂而引起。虽然目前乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(ACLF-HBV)的发病机制及病理生理仍不清楚，但越来越多的证据表明，病毒因素[4-6]、宿主因素[7-9]，以及它们之间的相互作用决定了ACLF预后。

2　ACLF-HBV的抗病毒治疗

ACLF-HBV抗病毒治疗的目的主要是快速降低病毒载量，从而减少肝细胞的破坏和预防代谢失调相关的多器官功能衰竭，从而提高患者的生存率。抗病毒治疗虽然能有效降低病毒数量，但对于生化学指标、临床症状的改善及提高长期生存率目前存在一些争议。APAST关于ACLF-HBV的防治指南中描述了ACLF-HBV早而迅速的抗病毒治疗的价值，但抗病毒治疗的时间对于防治HBV再活动而导致的严重后果、长期治疗的耐药率仍应进一步研究。下文详细讨论抗病毒治疗。

2.1拉米夫定(LAM)LAM是较早用于ACLF-HBV治疗的药物，Yang等[10]对76例接受LAM治疗及64例未接受LAM的ACLF-HBV患者进行了2年的随访研究，结果表明：LAM治疗组的2年存活率明显高于非LAM治疗组(56.58%vs.14.06%)，4周达到完全病毒学应答者，2年存活率为100.00%，无1例发生耐药，经多因素分析发现，4周完全病毒学应答是长期生存及不耐药的独立预测因素。Sun等[11]研究认为LAM组ACLF-HBV患者的累积生存率高于对照组，治疗4周终末期肝病模型(MELD)评分为20～30分，HBV-DNA下降大于2log值或阴性者的死亡率明显降低。Chien等[12]用150.0 mg/d的LAM治疗60例ACLF患者，认为血清胆红素超过20.00 mg/dL之前使用LAM抗病毒治疗，可以降低出现肝脏代谢失调的慢性乙型肝炎(CHB)患者的死亡率，如果血清胆红素超过20.00 mg/dL，LAM的作用将大大降低。还有的研究认为，使用LAM虽能一定程度上阻止肝衰竭的恶化，但是其5年耐药率为33.00%[13]。如上所述，使用LAM抗病毒治疗能明显改善ACLF-HBV患者的预后，但其高耐药率限制了它的应用范围。

2.2阿德福韦酯(ADV)关于ADV治疗ACLF-HBV的报道很少。曾有2个案例报告过，出现LAM耐药后使用ADV抗病毒治疗未能阻止黄疸的加深和肝衰竭的恶化。因此，不建议使用ADV作为治疗ACLF-HBV的一线药物，而恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)作为LAM耐药后的替代选择[14-15]。

2.3ETVChen等[16]研究了129例由HBV严重急性发作引起肝脏代谢失调的患者，其中55例患者服用ETV抗病毒治疗，74例未使用核苷类似物抗病毒治疗。在治疗的不同时期ETV均能明显降低HBV的复制，但2个治疗组的MELD评分和肝功能没有明显差异。这些结果表明短期抑制HBV复制可能不能减缓慢性乙型病毒性肝炎向肝衰竭发展的速度。

Lai等[17]研究了182例HBeAg阴性的ACLF患者，其中93例口服0.5 mg/d ETV，89例口服100.0 mg/d LAM，二者在MELD评分、HBV-DNA的抑制及3个月死亡率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前肝衰竭程度直接影响治疗效果。Liu等[18]也对ETV及LAM进行了相似的研究，观察到了同样的效果。Chen等[19]用ETV和LAM治疗急性肝衰竭患者，通过综合分析发现，虽然ETV的抑制作用更快，但药物的选择不是死亡的独立预测因子。

Chen等[20]比较了ETV与替比夫定(LdT)对ACLF-HBV患者治疗结果，发现治疗2周时，如胆红素水平平均下降1.20 mg/dL，则生存率达80.00%；如胆红素水平平均升高8.05 mg/dL则，病死率为100.00%，并且LdT能提高血清α-胎蛋白水平、增加肾小球滤过率，有保护肾脏作用。

2.4TDFGarg等[21]在ACLF-HBV患者中进行了TDF和安慰剂的对照研究。该前瞻性研究主要观察3个月的生存率，发现TDF能显著降低HBV-DNA水平，改善CTP和MELD评分，与安慰剂相比生存率明显提高，治疗2周HBV-DNA水平下降超过2log是患者生存率的独立预测因子。

2.5荟萃分析Xie等[22]对ACLF-HBV患者抗病毒治疗进行了荟萃分析，共收集了11例随机对照试验，其中340例服用核苷类似物(LAM、ETV、LdT或TDF)，314例服用非核苷类似物或者安慰剂。该荟萃分析指出，ACLF-HBV患者服用核苷类似物抗病毒治疗能提高患者生存率、HBeAg血清转换率，迅速降低HBV-DNA水平。Yu等[23]在服用核苷类似物的ACLF-HBV患者中也做了荟萃分析，综合分析了5篇符合要求的文献，他们比较了核苷类似物的效果和安全性。该荟萃分析指出，核苷类似物组患者的HBV-DNA降低明显，3个月内的死亡率更低，ACLF-HBV再激活率更低。同时，没有证据表明ETV和LAM的短期治疗效果有差异。

通过以上荟萃分析可以看出，接受核苷类似物治疗可以降低患者短期内的死亡率，减少ACLF-HBV的再激活。在治疗期间核苷类似物耐受良好，无严重不良反应，ETV和LAM的短期疗效无明显差异。

3　ACLF-HBV和肝移植

ACLF-HBV患者治愈的惟一手段是肝移植，而肝脏供体非常稀有，等待时间往往很长。有效的抗病毒治疗可以通过改善ACLF-HBV患者的预后，从而延长患者等待肝脏移植的时间。肝移植术中及术后应常规使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及核苷类似物进行必要的抗乙型肝炎治疗是预防术后新发HBV感染较为理想的策略,预后较好。

Bahirwani等[24]对34例肝脏移植进行了回顾性分析，10例(29.40%)ACLF患者和24例非ACLF患者，发现ACLF组的死亡率是26.00%，非ACLF组的死亡率是17.00%。在多变量分析中，ACLF并不是肝脏移植后死亡率的独立预测因子。Duan等[25]研究了100例病理学诊断为ACLF且接受肝脏移植的患者。术前MELD评分的平均数值是32分，接受已故供体或活体供体肝脏移植的患者整体死亡率为20.00%，已故供体肝脏移植和活体供体肝移植的第1、3、5年的累积生存率无差异。因此，肝脏移植仍然是ACLF患者有效的治疗方式，能显著提高短期和长期生存率，移植前应该对肝肾综合征和自发性细菌性腹膜炎进行早期干预，积极抗病毒治疗。张闻辉等[26]对365例肝移植患者进行了随访研究，并得出结论，对于术前HBsAg阴性,且接受了乙型肝炎核心抗体和(或)HBV DNA阳性供肝的高危受者,术中及术后应常规使用乙型肝炎免疫球蛋白及核苷类似物进行必要的抗乙型肝炎治疗是预防术后新发HBV感染较为理想的策略,预后较好。

4　展　　望

综上所述，对于ACLF-HBV患者，在传统综合内科治疗的基础上，最有效的治疗方式是肝脏移植，但显著缺乏供体。有效的抗病毒治疗可以改善ACLF-HBV患者的预后，延长患者肝脏移植等待时间。LAM和ETV在改善预后方面有相近的作用，均能明确提高短期生存率。有研究表明TDF能提高患者的短期生存率，虽为小样本研究，仍显示了比其他抗病毒药物有更多的优势，尤其是在降低HBV DNA水平、改善CTP和MELD评分方面。在少量合并有肾功能不全的ACLF患者中做了LdT的研究，结果表明LdT在抗病毒的同时具有肾脏保护作用。

在ACLF-HBV患者的治疗过程中，根据具体临床表现以及综合经济情况等因素，在传统综合内科治疗的基础上，选择相应的强效核苷类似物抗病毒治疗，参考ACLF-HBV的预后模型并及时调整治疗方案，可降低ACLF-HBV患者短期及长期病死率。

当前关于ACLF-HBV治疗的概念已经提了很长一段时间，但仍然没有标准化的治疗方案。核苷类似物的应用有助于改善ACLF患者的预后，提高ACLF-HBV患者短期及长期生存率。目前需要进行更大的、更具有挑战性的比较多种强效抗病毒药物在ACLF-HBV患者中的作用的研究，从而制订标准化的治疗指南。本文的目的是在这群高病死率且缺乏有效药物干预的患者中明确有效抗病毒治疗的重要性，优化这类患者的管理。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.040

国家自然科学基金资助项目(81270503)。作者简介：高莉(1989-)，硕士，主要从事病毒性肝炎及肝硬化的防治。△

，E-mail:sxf7776@163.com。

R512.62;R575.3

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1671-8348(2016)07-0980-03

2015-09-08

2015-11-28)