赵利强　刘丽坤



【硕博论坛】

放射性肺纤维化防治进展*

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随着近几年我国食管癌、乳腺癌，尤其肺癌等胸部恶性肿瘤发病率的不断上升，胸部放疗造成的放射性肺纤维化并发症因其发生上的必然性、发展过程的隐蔽性和结局的严重性而日益受到重视。为减轻放射性肺纤维化给患者带来的痛苦，国内外科研、临床人员围绕其发生机制、预防、治疗做了大量研究，但是结果均不令人满意。中医药防治放射性肺纤维化的研究为这一领域开拓了广阔的前景。

放射性肺纤维化；防治；中医药

2014年2月由世界卫生组织发布的《世界癌症报告》指出，肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部肿瘤发病率近年持续攀升，这一现状使得胸部放疗的重要性更加凸显。尽管放疗技术水平在不断提高，但是始终伴随胸部放疗的主要不良反应[1]。前者多出现在放疗后 1～3个月，且有一定的自限性。对重症患者进行及时的干预，如立即停止放疗、适量使用糖皮质激素、积极防治感染、氧疗等对症支持措施，基本可以将其消除。后者为放射性肺损伤的慢性阶段。其病理改变在胸部放疗伊始已经悄然缓慢发生，本质是组织遭受放射线损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。当损伤较大或反复损伤超出了损伤区域周围实质细胞的再生能力时，间质纤维结缔组织(细胞外基质)将大量增生对缺损组织进行修复，即发生纤维化的病理改变，增生的纤维结缔组织虽然修复了形态缺损，但不具有原器官的结构和功能。这种病理改变在放疗结束后数月仍在持续发展，并且一旦形成即难以逆转，临床上伴或不伴早期的放射性肺炎表现，肺的潜在呼吸代偿储备功能不断被消耗，待部分患者于放疗结束 3～6 个月甚至更长时间以后出现呼吸困难等临床表现时，残存肺功能已不能满足生理需求[2]。如果病情继续进展或伴发其他肺部疾患，病重患者将难以避免死亡结局。放射性肺纤维化具有发生上的必然性、发展过程的隐蔽性和结局的严重性，引起人们对积极研究、防治这一胸部放疗主要不良反应的重视，统计近10年来关于防治放射性肺纤维化的研究文献数量，呈明显上升趋势。但时至今日，对于放射性肺损伤急慢性过程详细发生机制的研究尚无最终定论。此外，对于放射性肺纤维化的临床防治措施研究也未获得理想的成果。值得一提的是，中医药在放射性肺纤维化的防治研究中显示出日益明显的效应[3]。

目前，对于放射性肺纤维化的确切发生机制尚无定论。比较有影响的学说随着对生物体微观探索的不断深入，经历了3个层次，包括：①组织细胞学说，如：淋巴管受累学说、肺泡上皮细胞损伤学说、肺血管内皮细胞损伤学、肺泡巨噬细胞学说。②生物因子学说，如：细胞生长因子学说、自由基产生过多学说、免疫反应学说[4]。③基因学说[5]。每种学说均以相应的实验研究为依据，却都不免以偏概全。目前比较一致的观点是，正常肺组织对放射线的反应是一个动态而又连续的复杂过程。 电离辐射造成的肺组织损伤不是单一靶细胞损伤的结果， 而是一个由多种细胞(主要是肺泡上皮细胞，血管内皮细胞，巨噬细胞和成纤维细胞等多种肺内效应细胞)完成、间质损伤信息传递、启动多种细胞因子瀑布效应参与、多种细胞因子调控的过程[6]，尤其是促纤维细胞生长因子TGF-β，TGF-β被公认为所有纤维化相关疾病中最重要的致纤维化因子[7]。TGF- β主要由淋巴细胞、单核细胞及受电离辐射损伤的肺实质细胞合成，是至今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂,它可作用于多个环节,刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积,包括上调细胞外基质成分的转录、翻译和翻译后步骤,促进基质蛋白和受体的产生,减少基质降解酶(如:基质金属蛋白酶MMPS)以及增加降解抑制剂的合成。同时，它还可抑制蛋白水解酶的产生,使细胞外基质沉积进一步增加，其水平升高已被视为放射性肺损伤的标志[8]。

由于放射性肺纤维化一旦形成即难以逆转，所以在上述诸多关于放射性肺纤维化发生机制的学说指导下，多种药物或方法被试用于预防这种难治性疾病的发生，其中不少品种在动物实验室都被观察到有明显的效果。首先是一些细胞因子。研究发现：IFN能抑制多种促炎性或促纤维化细胞因子的表达，降低放射性纤维化的发生率[9]。可溶性含TGF-β Ⅱ型受体抗体基因的人重组腺病毒使实验组放射性肺纤维化的程度显著低于对照组[10]。其次是化学药物。已酮可可碱(PTX)可抑制PDGF介导的成纤维细胞的增生而抗放射性肺纤维化[11]。ACEI可以通过干预被照射组织中胶原基质和肥大细胞的生成和降解过程而抗放射性纤维化[12]。具有类似效果的实验研究化学药物还有还原性谷胱甘肽、盐酸氨溴索、维甲酸、秋水仙碱等十余种。此外，近年来放射性肺纤维化相关基因多态性的发现[13]以及对骨髓间充质干细胞(MSCs) 的研究[14]为应用基因治疗药物及干细胞治疗打开应用前景。

但目前实际应用于临床的现代药物只有以下3种：一是糖皮质激素。几十年来， 在没有对照试验的情况下被认为是治疗肺纤维化的关键药物，因此，临床上对糖皮质激素的治疗效果仍存有争议[13]。一般推荐予以甲基强的松龙 20～40 mg/d 或相当剂量的其他糖皮质激素治疗，待患者症状改善后逐步减量。总疗程通常为 3～6 周。但是由于肾上腺皮质激素不良反应较多，故不宜作长期用药[14]。二是氨磷汀。 氨磷汀(amifostine)是目前研究最为透彻应用最为广泛的细胞保护剂[15]。可以有效降低急性期放射性肺纤维化的发生率、 减轻病变程度, 这在动物[16]及人体试验中[17]已得到充分证实，且对放化疗的抗肿瘤效应没有明显影响, 但是对慢性(>3月)放射性肺纤维化影响的观察尚未见报道。三是吡非尼酮。此药因为在和安慰剂双盲对照的临床Ⅲ期试验[18]中被证明可以显著减缓肺纤维化患者肺活量的下降， 并增加无进展生存期而于2011年上市，但仅限用于西欧数国。

中医药是一个伟大的宝库。长期以来，为了弥补西医药的不足，中医药在防治放射性肺纤维化方面的研究多有成效。从症候上来说，放射性肺纤维化属中医学“肺痿”“肺痹”范畴，分析病因病机则认为，放射线是热毒之邪, 有易损肺阴、易伤肺络的致病特点，于是热灼阴亏、血热搏结即为放射性肺纤维化的基本病机，阴虚肺热血瘀则为本病的主证。至于后期严重者则可因阴血亏耗不能化气而兼见气虚。以上理论早已成为共识。在此理论指导下，分别从养阴、清肺、活血、益气的角度，或同时从其中多角度进行防治放射性肺纤维化的研究层出不穷。如：麦门冬汤对放射性肺损伤大鼠肺组织TGF-β表达的影响、对大鼠放射性肺损伤的预防作用研究[19，20]；银翘温胆汤干预大鼠放射性肺纤维化的初步实验研究[21]；当归抗放射性肺纤维化的实验研究[22]；黄芪防治肺纤维化的研究现状[23]；化纤方中药制剂(主要成分：丹参、川芎、水蛭、鱼腥草、瓜蒌皮、黄芪、沙参、麦冬等)防治肺放射损伤的临床研究[24]；润肺汤(主要成分：生石膏、沙参、桃仁等)对肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纤维化的影响[25]等。这些研究所涉及的药物均为临床容易获取的常用药，有些已是多年使用的制剂，安全低毒，研究结果不仅被部分现代医学发现的微观机制所印证，更在与临床常规西医药疗法的比较中获得肯定。借助这一整体优势，通过设计科学的实验研究筛选高效的处方，经规范的临床试验验证后必将获得显著的社会效益。

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Progress on Prevention and Treatment of Radiation Pulmonary Fibrosis

ZHAO Liqiang1LIU Likun2

(1.Grade 2013 Graduate, Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China;2.Department of Oncology, Shanxi Province Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China)

In recent years, radiation pulmonary fibrosis by thoracic radiotherapy is being paid more attention with the rising incidence of thoracic cancer such as esophageal cancer, breast cancer and particularly lung cancer, for its inevitability of taking place, concealment of development and severe result. In order to alleviate the pain of radiation-induced lung fibrosis in patients, scientific researchers and doctors at home or abroad have done a lot of studies for its mechanisms, prevention and treatment, however, the results were all unsatisfactory. Study on prevention and treatment of radiation-induced lung fibrosis with traditional Chinese Medicine has opened up broad prospects for this area and treatment.

Radiation pulmonary fibrosis; Prevention and treatment; Traditional Chinese medicine

山西省科技攻关计划项目(No.20130313017-8)

1.山西省中医药研究院硕士研究生2013级(太原 030012)；2.山西省中医院肿瘤科(太原 030012)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.021

1003-8914(2016)-18-2650-03

(本文校对：刘言言2016-3-7)