甘璐 陈浩

EB病毒相关性皮肤淋巴瘤及淋巴组织增殖性疾病

甘璐 陈浩

EB病毒是人类疱疹病毒之一，主要通过唾液传播，人群中感染率在90%以上，多数人在儿童期感染后呈潜伏状态，终生携带。病毒可感染多种细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞。病毒基因和宿主基因之间发生一系列复杂的变化，可引起包括多种淋巴组织增殖性病变在内的疾病，且多数有皮肤表现，如老年性EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤等。EB病毒相关的淋巴瘤、淋巴组织增殖性疾病种类较多，临床及组织学大多呈谱系改变。目前研究已能大致阐明其分类，但其病因及治疗方面仍有待研究，多数病例疗效欠佳，预后较差，有待研发新型治疗药物。对于免疫功能低下人群，组织学表现为淋巴细胞增殖性改变时，应提高警惕，完善相关免疫组化及实验室检查以明确诊断。

淋巴瘤；淋巴组织增殖性疾病；疱疹病毒4型，人；T淋巴细胞；B淋巴细胞

EB病毒是人类疱疹病毒之一，进入人体后可感染多种淋巴细胞，引起多种淋巴组织增殖性病变，其种类繁多，是一组从良性到恶性病变的疾病谱系，然而，很多疾病的定义尚不是很清楚，临床及组织学表现相互重叠。针对这些疾病，概述EB病毒生物学特点，总结了EB病毒相关的皮肤淋巴组织增殖性疾病和淋巴瘤的临床及组织学表现、诊断和治疗等方面。

1 EB病毒生物学属性

EB病毒（EBV）是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒。多数人感染后无症状，却终生存在，主要存在于记忆B细胞中。急性感染时，宿主免疫力低下，病毒增殖、溶解，可出现传染性单核细胞增多症的症状。慢性或隐形感染时，部分患者的病毒长期潜伏后经过活化、转化可致淋巴瘤或淋巴组织增殖性疾病（LPD）。

2 病毒潜伏状态和发病机制

2.1 病毒潜伏状态：EBV与细胞的恶性转化、增生、去分化有关，基于不同的表达产物，将EBV潜伏感染分为3种类型［1］。在不同疾病中，EBV的潜伏状态不同，其中Ⅲ型表达所有6种EBV核抗原（EBNA）1、2、3A、3B、3C、LP，3种膜蛋白（LMP 1、2A、2B）和EBV编码小RNA（EBER），Ⅲ型多见于传染性单核细胞增多症、移植后LPD、获得性免疫缺陷综合征相关的淋巴瘤等。Ⅱ型多表达EBNAl、潜伏膜蛋白1、LMP2A和EBER，见于经典型霍奇金淋巴瘤、小部分移植后LPD和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等。Ⅰ型仅表达EBNA 1和EBER，见于Burkitt淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤和鼻咽癌等。

2.2 EBV核抗原的致病作用以及核因子（NF）κB等通路的激活：细胞分裂时，EBNA⁃1与细胞因子共同调节病毒基因与宿主染色体的结合与分离，从而保证细胞中病毒基因的持续存在。EBNA⁃2与一系列宿主细胞蛋白相互作用，进而上调病毒和宿主细胞基因的表达。EBNA⁃3A、B、C也能上调细胞基因的表达。病毒诱导宿主细胞表达CD40，并与CD40的受体结合，可能与慢性活动性EBV感染中被感染的T/自然杀伤细胞（NK细胞）的存活有一定关系。LMP1可模拟CD40，活化B细胞，进而上调多种细胞基因的表达，包括NF⁃κB、c⁃Jun、AP1、AP2、p38［2］。NF⁃κB的活化造成肿瘤坏死因子（TNF）α下调，最终使被感染的T细胞抵抗TNF⁃α所介导的细胞凋亡。

2.3 NK细胞的功能缺陷及EBV特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）的减少：EBV除感染B细胞外，还可感染T及NK细胞，这一过程中存在NK细胞的多种功能受损，同时EBV特异性CTL细胞在外周血中显著减少。由于NK细胞及CTL细胞清除被EBV感染的淋巴细胞能力下降，致后者大量活化、增殖。有研究表明，EBV特异性CD8+T细胞可活化体内静止的B细胞，也可再活化潜伏的EBV，使机体再感染，这可能与EBV相关LPD和淋巴瘤的发生有关。有实验研究发现，将从患者外周血分离出来的单核细胞注入小鼠体内，可引起小鼠T细胞、NK细胞的增殖，表明CD4+T细胞在病毒转染中亦有一定作用［3］。而病毒还可由于主要免疫表位的突变导致其无法被表位特异性CTL细胞所识别，从而逃逸细胞免疫攻击。

2.4 高龄与免疫监视功能：大部分老年患者可能存在高龄导致的T细胞功能降低，造成清除EBV的功能缺陷，即免疫监视能力下降，持续的感染促进了机体防御功能进一步降低，导致疾病的发生。此外，研究表明，主要组织相容性复合体Ⅰ型的人类白细胞抗原（HLA）⁃A*26等位基因的突变可能是EBV+T/NK⁃LPD的高危因素，表明这类疾病有一定遗传背景［3］。

3 疾病分类及临床病理特点和治疗

EBV可以感染B细胞、T细胞和NK细胞，按感染细胞的种类进行分类。

3.1 老年性EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤：该病多发生于50岁以上、无任何已知免疫缺陷或淋巴瘤病史的老年人［4］，偶见于年轻患者，多见于亚洲人群。临床表现多样，常有多发淋巴结肿大、发热（体温＞38℃以上）、盗汗、体重减轻及噬血细胞综合征等。结外侵犯高达70%，最常见的受累部位包括皮肤（13%）、肺、胸腔、胃（分别为9%）及扁桃体（8%）。皮损可累及头颈、躯干、四肢，多表现为紫红色结节，可伴溃疡。组织学分为多形性型与大细胞型两个亚型。前者肿瘤细胞形态多样，背景尚可见反应性小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、上皮样细胞。大细胞亚型中肿瘤细胞主要由大的淋巴样细胞组成，两型常重叠，均可出现大片地图样坏死和亲血管浸润。肿瘤细胞表达B细胞标记CD20、CD79a及多发性骨髓瘤基因/干扰素调节因子4，一般CD10和bcl⁃6阴性，EBER阳性，部分细胞表达CD30。

需与以下疾病相鉴别：①经典型霍奇金淋巴瘤：两者均可发生于皮肤，均可出现霍奇金样及RS样细胞和炎症背景，且肿瘤细胞均是EBER阳性的B细胞，不同在于老年性EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞CD20和CD79a通常阳性，CD15阴性；而经典型霍奇金淋巴瘤中肿瘤细胞常表达CD15，仅10%⁃20%的细胞CD20阳性［4］；②免疫缺陷相关的B淋巴细胞增殖性疾病：二者临床病理改变均相似，但老年性EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤无任何潜在免疫缺陷的证据；③原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型：临床表现为腿部单发或多发皮损，一般不伴破溃，组织学没有血管受累的改变，EBER阴性。

环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松（CHOP）是治疗本病最常用的方案，但疗效较差。将利妥昔单抗联合CHOP治疗，其完全缓解率、生存期等均获显著提高［5］。利妥昔单抗+CHOP+硼替佐米联合治疗，在不影响疗效的同时可降低不良反应；其他新型治疗包括病毒特异性过继免疫疗法、miRNA靶向治疗、基于病毒溶解期诱导的联合抗疱疹病毒药物治疗和针对NF⁃κB等信号通路的特异性治疗［4］。但疗效尚待进一步验证。本病预后比EB病毒阴性弥漫性大B细胞淋巴瘤及经典型霍奇金淋巴瘤差，侵袭性高、易复发，平均生存期仅为2年。发热（体温＞38℃）、盗汗、体重减轻等全身症状和年龄＞70岁是本病2个独立预后不良指标。

3.2 NK/T细胞淋巴瘤：一种少见的、侵袭性肿瘤，多发生于鼻腔和上呼吸道，常见于亚洲和拉丁美洲成年男性。本病也常累及皮肤、软组织、胃肠道。皮损常表现为红斑、结节、肿瘤、溃疡，也可呈血管炎或脂膜炎样改变。组织学上瘤细胞呈弥漫性浸润，特征性表现为血管中心性浸润和血管破坏的生长；即使无血管浸润，凝固性坏死和凋亡小体也很常见。肿瘤多数为中等大小细胞，胞核长而不规则，染色质呈颗粒状，核仁通常明显或有小核仁，核分裂象易见。典型的免疫表型为CD2+、CD3ε+、CD56+、细胞毒蛋白和EBER+，但CD3、CD57和CD16阴性［6］。

本病主要需与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤相鉴别，与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤不同的是本病局部常有破溃、真皮中部常受累、CD56和EBER常阳性。而皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤EBER常为阴性，且表达TCRγ/δ，可以资鉴别。本病治疗困难，生存率很低，预后不良的因素包括：进展期、国际预后指数较高、骨髓或皮肤浸润、放疗剂量和范围不足等［6］。

3.3 EBV相关淋巴组织增殖性疾病：一组疾病谱，病变可累及B细胞、T细胞和NK细胞，引起淋巴细胞多克隆、寡克隆、单克隆性增殖，如种痘样水疱病、严重蚊叮超敏反应和移植后LPD等疾病。

3.3.1 皮肤型EBV相关T/NK⁃LPD：种痘样水疱病和种痘样水疱病样淋巴瘤多见于亚洲人、中南美洲土著美洲人儿童、少数年轻人［7］，男性多见。其中种痘样水疱病皮损位于面部、手背及其他曝光区域，出现红斑、丘疹、水疱，伴有坏死、结痂，愈后留有凹陷性瘢痕。组织学示表皮基底层破坏、海绵水肿及血管、附属器周围淋巴细胞浸润。T细胞呈寡克隆或多克隆性增殖。种痘样水疱病与种痘样水疱病样淋巴瘤临床及组织学均有重叠，两者皮损形态一致，但种痘样水疱病样淋巴瘤皮损更深，除曝光部位，也可发生在非曝光区域，且其皮损不会因光照而诱发或加重，有些患儿同时伴有发热、消瘦，淋巴结、肝、脾肿大等系统症状。皮损组织学显示瘤细胞小及中等大小，细胞轻到中等异形，浸润真皮和（或）皮下组织，可见血管中心性浸润。大部分瘤细胞表达T淋巴细胞标记，少部分表达NK细胞标记。TCR基因重排呈阳性，寡/单克隆性增殖，瘤细胞EBER阳性。

严重蚊叮超敏反应：多见于亚洲人、中南美洲土著美洲人儿童和年轻人。临床特征为叮咬部位严重超敏反应，包括红斑水肿、大疱、溃疡坏死、萎缩瘢痕。常伴有全身症状，如发热、淋巴结病、肝功能不全。大多数严重蚊叮超敏反应患者在外周血与皮损部位存在EBV感染的NK细胞［3］。种痘样水疱病与严重蚊叮超敏反应在组织学上有重叠［6］。

目前缺乏有效的治疗方案，文献中治疗手段包括抗病毒、免疫调节、糖皮质激素、化疗、EBV特异性CTL、骨髓移植、母体淋巴细胞输入等，疗效欠佳。也有研究显示，硼替佐米和丙戊酸可通过促进肿瘤细胞凋亡起到治疗作用［3］。部分种痘样水疱病患者至青春期可自愈，而种痘样水疱病样淋巴瘤则预后较差。Kimura等［8］研究发现，EBV+T/NK LPD预后与EB病毒感染的细胞类型相关，大多数种痘样水疱病患者感染细胞为γ/δT细胞，而大多数严重蚊叮超敏反应患者为NK细胞，大部分严重蚊叮超敏反应的远期预后较种痘样水疱病好。发病年龄＞8岁和肝功能不全可能是本组疾病的高危因素，此外，外周血干扰素α水平、外周血病毒DNA载量、血小板计数水平以及疾病分期等都与预后相关。

3.3.2 免疫缺陷个体EBV相关的LPD：

3.3.2.1 移植后LPD：在健康的无症状携带者中，EBV诱导的细胞转化被特异的免疫反应通过EBNA3蛋白所抑制。而在接受器官移植的患者中，其免疫反应受抑制，在EBV的诱导下可出现单/多克隆T或B细胞增殖，最终形成LPD或淋巴瘤［9］。本病较少累及皮肤，但有肾移植后肛周发生大斑块，应用免疫抑制剂后肿瘤缩小的报道［10］。组织学改变呈谱系变化，早期呈传染性单核细胞增多症样病变；以后发展为多形性改变，即有免疫母细胞、小至中等大淋巴细胞增生；最终形成单形性改变，表现类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和NK细胞/T细胞淋巴瘤等；亦可出现经典霍奇金淋巴瘤样的改变。这一组疾病可随着免疫监视功能的恢复而好转，部分无法好转的B系移植后LPD可应用抗CD20的单抗附加治疗、联合化疗，以及新的治疗方法如免疫过继疗法、靶向治疗等，但目前疗效不明确［11］。其不良预后指标包括多部位累及、进展阶段、老年患者、发病迟、国际预后指数高以及乳酸脱氢酶升高等［12］。

3.3.2.2 HIV相关的LPD：EBV、HIV以及机体免疫系统的共同作用可导致LPD的生成，引起Burkitt淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等不同类型的淋巴瘤。在HIV感染早期，淋巴细胞即出现单克隆性增殖，这一过程中有EBV的c⁃myc基因异位等特征性遗传学异常。肿瘤通常累及胃肠道、中枢神经系统、肝和骨髓，皮肤也可受累，可表现为泛发性瘙痒性红斑、丘疹或斑块，或局限性结节或肿瘤，组织学最常见的类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤样，其组织学表现与非HIV感染者发生的淋巴瘤相同，两者鉴别主要依靠病史。本病不同类型预后有所差异，CHOP方案治疗本病获得的完全缓解率低，对于改善生存无效［13］，而抗病毒的鸡尾酒疗法（HAART方案）则提高了DLBCL亚型的总体生存率。国际预后指数高、年龄＞35岁、静脉给药、分期为Ⅲ/Ⅳ期等是预后不良指标［14］。

4 结语

EB病毒相关的淋巴瘤、淋巴组织增殖性疾病种类较多，临床及组织学大多呈谱系改变。目前的研究已能大致阐明其分类，但其病因及治疗方面仍尚待研究，多数病例疗效欠佳，预后较差，有待研发新型治疗药物。对于免疫功能低下人群，组织学表现为淋巴细胞增殖性改变时，应提高警惕，完善相关免疫组化及实验室检查以明确诊断。

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Epstein⁃Barr virus⁃associated cutaneous lymphoma and lymphoproliferative disorders

Gan Lu,Chen Hao.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Chen Hao,Email:CH76CH@163.com

Epstein⁃Barr virus（EBV）,a human herpesvirus,is transmitted via saliva.The infection rate of EBV is higher than 90%in populations.EBV may remain latent after primary infection in childhood,and for the remainder of life.EBV can infect various kinds of cells,including T cells,B cells and NK cells.A series of complex interactions may occur between viral genes and host genes,and cause a variety of diseases including lymphoproliferative disorders.Most of these diseases have cutaneous manifestations,such as EBV⁃positive diffuse large B⁃cell lymphoma of the elderly.There are many kinds of EBV⁃associated lymphoma and lymphoproliferative disorders,which show a spectrum of clinical and histological changes.Their classification has been determined in general,but further studies are still needed for their etiology and treatment.Most patients show poor responses and prognoses,and new medicines are expected to be developed.Caution should be taken in immunocompromised patients with lymphoproliferative changes,and related immunohistochemical and laboratory examinations should be carried out for confirmation of diagnosis.

Lymphoma;Lymphoproliferative disorders；Herpesvirus 4,human；T⁃lymphocytes；B⁃lymphocytes

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.010

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院病理科

陈浩，Email:CH76CH@163.com

本文主要缩写：EBV：EB病毒，LPD：淋巴组织增殖性疾病，EBNA：EBV核抗原，EBER：EBV编码小RNA，NK细胞：自然杀伤细胞，CTL：细胞毒性淋巴细胞，EBV+DLBCL⁃E：老年性EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤

2016⁃01⁃18）