熊喜喜 鲁严

皮肤假性淋巴瘤的研究进展

熊喜喜 鲁严

皮肤假性淋巴瘤系指临床表现或组织病理类似恶性淋巴瘤，但又不满足恶性淋巴瘤诊断标准的一组淋巴细胞增生性病变。根据皮损中浸润淋巴细胞的主要类型，可分为皮肤B细胞假性淋巴瘤和皮肤T细胞假性淋巴瘤。临床表现多样，通常为红色斑块、丘疹或结节，头颈部多见。部分皮损有自愈性和复发性。组织学上可见淋巴细胞浸润，一般呈多克隆增生，但易与其他恶性疾病混淆。皮肤假性淋巴瘤尚无特效治疗方法，目前的治疗包括手术切除、光动力疗法、干扰素等，但可能复发。本病预后良好，但有转变为恶性淋巴瘤的可能，需要长期随访。

淋巴细胞；T淋巴细胞；B淋巴细胞；增生；病理学，临床；诊断；假性淋巴瘤

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81171517）

假性淋巴瘤是指一组临床或组织学上类似恶性淋巴瘤但具有良性生物学行为的病变。多数学者认为，假性淋巴瘤是良性疾病，也有学者提出“假性淋巴瘤”是一个很模糊的术语，建议将良恶性无法鉴别的病例诊断为未定类的淋巴组织增生［1］。

1 分类

根据皮损中浸润淋巴细胞的主要类型，皮肤假性淋巴瘤（CPL）可分为皮肤B细胞假性淋巴瘤（CBPL）和皮肤T细胞假性淋巴瘤（CTPL），临床上以CTPL多见。皮肤原始T细胞被抗原刺激后激活，分化成记忆T细胞并表达皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA），CLA作为介导T细胞迁移至皮肤的特异性归巢受体，在CLA+T细胞再循环时与位于真皮活化内皮细胞表面的选择素E（CLA的配体）结合，导致T细胞选择性地在慢性炎症部位召集，引起CTPL。正常生理情况下，T细胞、CLA和选择素E发挥免疫监视作用。外来抗原（疏螺旋体属、疫苗、纹身染料等）如果直接到达真皮层，通常引起CBPL，具体机制尚不清楚。

有学者认为，肢端假性淋巴瘤样血管角皮瘤、光线性类网织细胞增生症、淋巴瘤样接触性皮炎、慢性光线性皮炎、单纯T细胞假性淋巴瘤、良性苔藓样角化病及T细胞血管瘤样息肉状假性淋巴瘤［2⁃3］等为特殊类型的CPL。淋巴瘤样丘疹病、皮肤淋巴细胞浸润症是否归类于CPL目前尚存争议［4］。

2 病因

根据现有的文献报道，部分CPL为特发性，其余与药物、疫苗、感染、外源性抗原等因素有关。

2.1 相关的药物与疫苗［5⁃6］：药物有：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、仲丁巴比妥、拉莫三嗪、美芬妥因、甲琥胺、乙琥胺、苯琥胺、美西律、普鲁卡因胺、医用水蛭治疗、丙戊酸钠、氢醌乳膏、低剂量甲氨蝶呤、盐酸贝尼地平、肿瘤坏死因子α抑制剂、依那西普、阿达木单抗、妥珠单抗［7］、英夫利西单抗、溴隐亭、环孢素、氯诺昔康、唑来膦酸、吩噻嗪类、黑升麻、乙内酰脲。疫苗有：乙肝疫苗、甲肝疫苗、破伤风疫苗、初夏脑膜炎疫苗，以氢氧化铝为辅剂的疫苗等。

2.2 感染：伯氏疏螺旋体（多数为CBPL［8］）、杜氏利什曼原虫、结节型疥疮、梅毒螺旋体和幽门螺旋杆菌（CTPL），HIV（CTPL）、人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒、梅克尔细胞多瘤病毒、人类疱疹病毒、带状疱疹后瘢痕皮肤淋巴细胞瘤、Kaposi肉瘤相关疱疹病毒、传染性软疣病毒等。

2.3 外源性抗原：持续性节肢动物叮咬反应（CTPL或CBPL）、文身处的假性淋巴瘤［9⁃12］（CTPL或CBPL，68%由红色染料引起［9］），东方大黄蜂（胡峰）毒液，注射（硅胶注射，皮内金制剂注射），打耳洞等；

3 临床特征及组织病理

3.1 临床特征：CPL常见于头颈部及上肢等暴露部位，也可见于臀部，其他部位较为少见［13］。皮肤损害主要表现：①红色或褐色斑块、斑疹、丘疹，也有少数出现水疱、鳞屑等，如皮炎、湿疹样，可伴瘙痒，常见于淋巴瘤样接触性皮炎，多数患者接触含防腐剂、染料、金属复合物等成分的物品，过敏原检测多数呈阳性［14］；②皮下结节或大片硬性红斑，通常坚实，单个、数个、成簇或全身多发，可见于梅毒螺旋体感染、疫苗引起的CPL及侵犯毛囊的CPL；③麻疹样或类似Sézary综合征的红皮病样皮损，病程长短不一，皮疹可持续数周、数月甚至数年，一般无自觉症状，可有淋巴结肿大，常见于药物引起的CPL［15］。有学者认为，除累及皮肤外若还表现为高热、中性粒细胞增高、外周血异形淋巴细胞及淋巴结肿大等即为药物超敏反应综合征［6］。

3.2 组织病理：CPL组织形态学上淋巴细胞浸润可分为结节型、弥散型、滤泡型和条带型［5］，可伴组织细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润。

CBPL可见表皮反应性变化（如角化过度、棘层增厚和毛囊角栓等）、真皮内间质纤维化、毛细血管扩张；真皮中下层可见淋巴细胞结节型或弥散型浸润，常以小淋巴细胞为主，伴组织细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润；可有淋巴滤泡及生发中心形成，偶可见皮肤附属器周围有散在大中淋巴细胞。主要分为：结节型、弥散型、假性淋巴瘤样毛囊炎型、浆细胞肉芽肿型以及单一浆细胞B细胞假性淋巴瘤型。免疫组化可见CD20+、CD79a+、BCL⁃6+、CD10+、BCL⁃2⁃、MUM1⁃；胞质免疫球蛋白轻链和重链基因重排阴性，BCL⁃2基因重排阴性。

CTPL可见真皮乳头、附属器及浅层血管周围淋巴细胞浸润。主要分为条带型（类似蕈样肉芽肿）、弥散型（类似蕈样肉芽肿肿瘤期或多形T细胞淋巴瘤）、结节型、息肉状血管瘤型（真皮大量淋巴浸润伴血管内皮细胞肿胀）及皮肤假性淋巴瘤样毛囊炎型。免疫表型可见淋巴细胞CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD8+。CD4+/CD8+T细胞比值在1∶1到3∶1之间；可见一定数量的散在CD20+B细胞群和CD68+的组织细胞；TCR基因重排检测阴性。

4 诊断及鉴别诊断

CPL目前暂无统一的诊断标准，通常需结合患者的临床表现、组织病理、免疫组化及基因重排等综合分析。

4.1 CBPL的鉴别诊断：

4.1.1 原发性皮肤边缘区淋巴瘤：通常是上肢或躯干单发的红色结节。组织病理可见边缘区细胞增生，淋巴滤泡、生发中心形成，血管周围或滤泡内浆细胞聚集。免疫组化可见CD20+、CD79α+、CD22+、BCL⁃2+、CD5⁃、CD10⁃、CD23⁃和BCL⁃6⁃。主要可根据胞质轻链和重链基因重排阳性与CBPL相鉴别［5，16］。

4.1.2 原发性皮肤滤泡中心性淋巴瘤（PCFCL）：主要表现为头颈部的大块皮损，少数可位于腿部。PCFCL多见于老年人，放化疗有效，常可复发。根据肿瘤细胞的浸润方式，PCFCL可分为弥散型和滤泡型。

弥散型PCFCL：组织病理表现为＞75%的异形大/中等CD20+中心细胞浸润，界限不清，累及真皮深层甚至皮下组织，真皮胶原纤维间也可见浸润，但一般不伴表皮或真皮反应性变化。免疫组化可见 CD20+、CD79a+、CD5⁃和 CD10⁃，Ki⁃67 增殖指数高［5］。综合以上可与弥散型CBPL相鉴别。

滤泡型PCFCL：组织病理表现为肿瘤性滤泡间伴或不伴少量异形淋巴细胞，滤泡界限不清，无极性，单一均质生发中心，易染体巨噬细胞缺如，滤泡中可见大量中心细胞（小裂细胞），肿瘤性滤泡可侵犯到皮下层，滤泡间可见异形细胞（中心细胞）［17］。免疫组化可见 CD20+、CD79a+、CD10+和 BCL⁃6+［18］。据此可与结节型CBPL鉴别。

4.2 CTPL的鉴别诊断：临床需与蕈样肉芽肿鉴别，后者通常发生在非暴露部位（臀部、胸部和腋下等），一般经过红斑期、斑块期和肿瘤期；组织病理可见核为脑回状的中小淋巴细胞的亲表皮浸润、单个核细胞有聚集成Pautrier微脓肿的趋势，无明显海绵水肿，根据TCR⁃γ基因重排检测阳性较容易与CTPL鉴别，但早期蕈样肉芽肿可能表现为TCR⁃β+、TCR⁃δ⁃，且无法检测到异常的免疫表型［19］。

4.3 CPL与IgG4相关性疾病的鉴别：IgG4相关性疾病是一个可累及胰腺、唾液腺、泪腺等多个器官的疾病谱，也可累及皮肤。Tokura等［20］将其中IgG4相关性皮肤病分为7个亚型，其中假性淋巴瘤及血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多主要表现为耳廓、面颊、下颌斑块及丘疹结节，与CPL相似。IgG4相关性疾病与CPL区别在于组织病理有大量淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化以及闭塞性静脉炎，IgG4+/IgG4+浆细胞至少40%，每高倍镜视野下至少200个IgG4+浆细胞［21］。

5 治疗及预后

对于有明确病因的CPL，去除诱因后常可自行缓解，药物引起的CPL停用相关药物后数周皮损才能完全消退；病因不明者，病程通常较长，皮损可能自行消退，也可能数月或数年后又在局部复发。

5.1 局限性CPL：对于和慢性髓性白血病鉴别较困难的局限性CPL，细针穿刺活检阳性率低，手术切除是首选方法；手术切除应深达皮下脂肪层，既可以保证得到足够的活检标本又是有效的治疗方法［22］。此外，干扰素疗法也有成功的报道。将干扰素α⁃2b100万U溶于1 ml氯化钠生理溶液中，每个CPL皮损注射0.2～0.3 ml，每2周注射1次，通常2～4周后可见皮损缓解，5次治疗后皮损基本可以消退，但顽固皮损还需追加手术切除［23］。局限性CPL可用光动力疗法：皮损局部外用20%氨基酮戊酸封包，4～6 h后进行波长为630 nm的染料激光照射，能量密度100 J/cm2，治疗3～5次后皮损消退，随访6个月未见复发［24⁃25］。该方法可重复性好，不良反应小，可成为治疗CPL的新方法。其他治疗包括外用或皮损内注射糖皮质激素［26］、冷冻、γ干扰素、TNF拮抗剂［27］、局部放疗等，但尚没有系统观察以上治疗方法的文献报道，疗效并不确切。

5.2 泛发性CPL：对于反复发作且外用糖皮质激素疗效不佳的泛发型CPL，可以考虑系统用干扰素治疗。每次300万U皮下注射，每周3次，2周可见皮损明显消退，但停药后可能复发［28］。对于药物超敏反应急性期的CPL可系统用糖皮质激素，用药剂量为每天＞0.5 mg/kg。但需注意糖皮质激素突然减量可能引起的反跳现象，另外，用药期间可能继发单纯疱疹病毒感染［6］。此外，外用糖皮质激素、抗疟药、沙利度胺、甲氨蝶呤、他克莫司、光疗（窄谱紫外线）［14］对CPL有一定疗效。

皮肤假性淋巴瘤去除病因后一般可自行消退，预后良好。部分克隆性淋巴细胞的CPL可演变成低级别的淋巴瘤，也有研究表明，持续性抗原刺激可能会使CPL进展为慢性髓性白血病。Kulow等［29］报道了4例CBPL患者在17～51个月内进展为原发性皮肤B细胞淋巴瘤，因此，长期随访是必要的。

6 结语

CPL病因多样、分型复杂，现有文献以个案报道为主，目前尚没有统一的诊断及治疗标准，其疾病谱仍在不断变化中，IgG4相关性疾病是新的补充。CPL临床上虽呈惰性发展过程，但病理学上易与其他恶性疾病相混淆，需用多项实验室检查项目，综合分析判断。对于鉴别较为困难的病例需密切随访。

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Cutaneous pseudolymphoma

Xiong Xixi,Lu Yan.Department of Dermatology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Lu Yan,Email:luyan6289@163.com

Cutaneous pseudolymphoma（CPL）refers to a group of lymphoproliferative diseases which are similar to cutaneous malignant lymphoma（CML）in terms of clinical manifestations and histopathological features,but does not meet the diagnostic criteria for CML.According to the main types of lymphocytes infiltrating the lesions,CPL is divided into cutaneous B⁃cell pseudolymphoma and cutaneous T⁃cell pseudolymphoma.CPL has various clinical manifestations,usually including red plaques,papules and nodules mostly in the head and neck.Some lesions appear to heal spontaneously and recur.Histologically,there may be infiltration of polyclonal proliferative lymphocytes,so it is easily mistaken for other malignant diseases.There are no specific treatments for CPL.Present therapeutic approaches include surgical excision,photodynamic therapy,interferon,etc,but recurrence may occur.Despite of a relatively good prognosis,CPL can progress to CML,so a long⁃term follow⁃up is indispensable.

Lymphocytes;T ⁃lymphocytes;B ⁃lymphocytes;Hyperplasia;Pathology,clinical;Diagnosis;Pseudolymphoma

国家自然科学基金（81171517）

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.008

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

鲁严，Email:luyan6289@163.com

本文主要缩写：CPL：皮肤假性淋巴瘤，CBPL：皮肤B细胞假性淋巴瘤，CTPL：皮肤T细胞假性淋巴瘤，CLA：皮肤淋巴细胞相关抗原，PCFCL：原发性皮肤滤泡中心性淋巴瘤

2016⁃01⁃13）