许梓枫，丁之德

·综述·

毒品对生殖系统及胚胎发育的影响

许梓枫，丁之德△

【摘要】近年我国吸食毒品的人群中，青少年呈快速上升趋势。毒品不仅严重危害吸食者神经内分泌、心血管及全身多系统的生长发育，并引起代谢的紊乱，与此同时，也极大地影响吸食者的生殖健康。根据毒品的分类，从流行病学及动物实验的角度，综述各种毒品对生殖的危害。对雄性，阿片类毒品会影响精子动力与活力，从而导致雄性不育；对雌性，长期服用甲基苯丙胺会增加患妊娠期高血压疾病、宫内死胎、流产、早产、新生儿及婴儿死亡的概率；而孕期吸食大麻，更可能造成胚胎生长缓慢、神经系统发育不良，最终导致出生后的新生儿认知行为受损等。研究毒品对生殖系统的影响，除了阐述其毒理机制外，更具有重要的社会警示作用。

【关键词】阿片；甲基苯丙胺；大麻属；可卡因；生殖；胚胎发育

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：56-60）

根据《中华人民共和国刑法》第357条定义：毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。毒品根据其来源，可分为天然毒品（鸦片、大麻等）、半合成毒品（海洛因、吗啡等）及合成毒品（冰毒、可卡因等）。此外，还可以根据毒品对人中枢神经作用或自然属性等进行分类。目前，有关毒品对于人体神经内分泌及心血管系统的影响已被广泛研究。然而，对其在生殖系统毒理作用的了解还处于初步探索阶段，尚无对机制的深入研究。本综述较完整地阐述了常见毒品对两性生殖及胚胎发育的影响，尤其是其对青少年的生殖危害应得到社会足够的重视。

1　阿片类毒品（opioid drug）

阿片类毒品包括鸦片、海洛因和吗啡。其中，吗啡是阿片中最主要也是含量最多的有效成分，因此，阿片类物质是否属于毒品主要是以吗啡含量来衡量。国家禁毒委员会设定吗啡含量在1%以上，就可认为是阿片类毒品。海洛因是吗啡乙酰化的衍生物——二乙酰吗啡。

人体内有一完整的阿片类物质代谢系统，包括内源性阿片肽类物质、内源性阿片肽受体以及内源性阿片肽酶等，且广泛分布于全身各组织。其中，内源性阿片肽受体，在中枢神经系统中至少可分为μ、κ、δ、σ 4种类型，均属于G蛋白偶联受体家族。而吗啡主要是通过模拟内源性阿片肽类物质脑啡肽，作用于μ、κ和δ 3个亚型受体。其中，主要对μ型受体产生激动作用。

1.1对雄性生殖系统的影响阿片类毒品影响雄性生殖系统的方式主要是通过与分布在中枢神经系统、雄性性腺睾丸及精子细胞膜上的阿片肽受体作用，调控精子的发生，如在中枢神经系统和睾丸水平上，阿片类毒品可作用于下丘脑，抑制促性腺激素释放激素（GnRH）的释放，从而抑制脑垂体释放黄体生成激素[LH，在雄性也称间质细胞刺激素（ICSH）]，而ICSH的降低则会使睾丸间质细胞（Leydig cell）合成睾酮减少。与此同时，GnRH水平的下降可显著抑制脑垂体释放卵泡刺激素（FSH），从而进一步抑制睾丸支持细胞（Sertoli cell）合成雄激素结合蛋白（ABP），使生精小管内局部雄激素浓度下降，导致精子发生障碍；在精子发生水平，阿片类毒品可与精子细胞膜上μ、κ、δ 3种不同阿片受体结合，对精子的活动力有不同的影响[1]。动物实验发现，阿片类毒品对精子活力的影响具有双重性，这主要是由于阿片类毒品产生的效果类似于内源性阿片类物质——内啡肽与脑啡肽，其分别作用于不同的阿片肽受体。其中，内啡肽作为一种激动剂主要作用于μ型受体，对精子活力有明显的抑制作用，从而导致男性不育；而脑啡肽尤其是甲硫氨酸脑啡肽，是一种激动剂，主要作用于δ型受体，对精子活力却有促进作用[2-3]。

1.2对雌性生殖系统及胚胎发育的影响阿片肽受体同时也广泛分布于女性生殖系统，影响卵细胞以及胚胎的发育。吸食阿片类毒品的女性受孕困难，或是流产，或是畸胎；即使胎儿出生时正常，但在其后的生长过程中也会出现各种代谢及精神疾病，其中包括心血管疾病、肥胖、自闭症及精神分裂症（symptoms of autism and schizophrenia）等[4]。这些疾病的发生与雌性在卵细胞及胚胎发育过程中，吸食阿片类毒品的时间长短及孕期不同时段的吸食等密切相关。

虽然没有研究证明阿片类毒品会直接影响卵细胞的成熟，但仍有研究发现，在卵母细胞发育过程中，μ型阿片肽受体始终定位在卵细胞膜表面，这说明卵细胞的成熟极可能受到阿片类毒品的影响[5]。

胚胎发育可分早期、中期及晚期3个阶段，其中早期是胚胎发育的关键，包括卵裂、胚泡形成、胚泡植入、胚层形成、胚层分化、胚体形成与外形建立等过程。动物研究显示，阿片类毒品对小鼠胚胎的作用主要发生在发育早期。阿片肽3型受体μ，κ，δ分布在植入前胚胎（preimplantation embryos）中，且受内源性阿片类物质调控。因此，此时极易受外界阿片类毒品的影响。阿片类毒品可通过与上述阿片受体作用，扰乱胚胎细胞内的Ca2+流动，导致胚胎受损[6]。在小鼠胚泡植入过程中，阿片肽受体分布在子宫基质细胞、腔上皮与腺上皮细胞。作为阿片肽受体的其中一类μ型即吗啡类受体，其可参与调控胚泡的植入，包括植入部位、子宫容受性标记基因的表达以及血管新生的过程。如使用吗啡会导致子宫内膜的胚泡植入点数量的下降，并损害胚泡的植入过程。然而，由于肝脏中存在代谢阿片类物质的酶如尿苷二磷酸葡醛酸转移酶2B7（UGT2B7），该酶能部分消除吗啡对植入过程的损害。此外，研究还发现，短时期使用吗啡不会对雌激素、孕激素的分泌产生影响，但对于那些标志子宫内膜容受性蛋白的基因表达，如乳铁蛋白（Ltf）、黏蛋白1（Muc-1）mRNA表达显著上升、而白血病抑制因子（LIF）mRNA表达明显下降，这表明吗啡类物质可造成子宫内膜容受性的降低。与此同时，吗啡会抑制血管内皮生长因子（VEGF）及缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的释放，减少新生血管的生成，从而阻碍胚泡的植入，其结果均会导致受孕困难[7]。

另一方面，妊娠期妇女吸食阿片类物质极易导致畸胎的发生，这主要是由于阿片类物质阻碍或推迟细胞滋养层与合体滋养层的分化成熟过程，而细胞滋养层与合体滋养层主要负责分泌激素并促使胚胎发育。因此，对滋养层细胞生长发育的任何形式阻碍或推迟都有可能造成胚胎发育的畸形，甚至导致流产[8]。

2　甲基苯丙胺

甲基苯丙胺是苯丙胺的衍生物，常见毒品类型包括冰毒、摇头丸，其主要作用是通过刺激中枢和外周的神经末梢释放单胺类神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，并阻断递质被再摄取使其堆积而发挥兴奋作用。甲基苯丙胺对生殖生育的影响颇为显著，尤其对胎儿有强烈的致畸作用。

2.1对雄性生殖系统的影响甲基苯丙胺对精子有致畸作用，并会导致精液中精子浓度的降低。动物实验发现甲基苯丙胺会诱导雄性小鼠生精小管内细胞凋亡，尤其是精原细胞及初级精母细胞的凋亡[9]。此外，甲基苯丙胺还可影响血清中睾酮水平，并引起男性生殖器官包括睾丸、附睾的萎缩。通过计算还原型和氧化型谷胱甘肽比例（GSH/GSSG），推测其可能的机制主要是甲基苯丙胺可使睾丸内氧化应激水平增高，最终导致精原细胞等生精细胞发生凋亡。然而，详细的病理机制还需更进一步深入研究[10]。另一方面，也有研究认为甲基苯丙胺并不影响精子形态与动力，但会引发精子DNA受损、睾丸水肿、生精小管细胞和组织结构发生异常[11]。

2.2对雌性生殖系统及胚胎发育的影响甲基苯丙胺对雌性生殖生育同样具有很大的负面影响，尤其对胎儿有强烈致畸作用。长期吸食甲基苯丙胺会增加女性患妊娠期高血压疾病、宫内死胎、流产、早产、新生儿及婴儿死亡的发生概率[12]。即使胎儿安全出生，其运动能力与认知能力也会受到影响，但影响的持续时间仍不清楚[13]。动物实验发现，相比雄鼠，雌鼠对甲基苯丙胺更为敏感，也更易依赖或成瘾。这可能是由于雌鼠体内细胞色素P450及其他一些代谢甲基苯丙胺的酶类相对缺乏，或是由于雌激素作用的原因[14]。此外，研究还发现吸食甲基苯丙胺的孕妇其出生后子代的大脑纹状体（striata）体积与代谢异常，并导致子代注意力下降，非文字记忆性测试能力降低（poorer performance on attention and verbal memory test）。这与动物实验发现甲基苯丙胺主要作用于大脑左前放射冠（left anterior corona radiata）的结果一致，而与母乳喂养无关[15]。由此推测，甲基苯丙胺对小鼠探知能力的损伤可能是间接通过神经递质途径，而非直接通过血液或母乳中含有的甲基苯丙胺[16]。尽管目前对甲基苯丙胺直接作用于生殖和生育的机制并不完全清楚，但有动物实验发现利用抗甲基苯丙胺的单克隆抗体如吗啡抗体4G9（mAb4G9），可显著减少母鼠及子代脑组织中的甲基苯丙胺与苯丙胺含量，有助于胚胎的保护[17]。

3　大麻

大麻的使用可追溯至几千年前，目前有关大麻的作用机制研究已十分清晰。大麻通过与广泛分布于体内的大麻素（CB）受体结合，对机体产生作用。CB受体是G蛋白偶联受体家族一员，大麻作为其激动剂，抑制腺苷酸环化酶的活性，降低环磷酸腺苷（cAMP），从而抑制依赖于cAMP的蛋白激酶，导致K+外流增多，Ca2+内流减少，进而使突触前膜神经递质释放受阻，导致神经兴奋或抑制（若突触前膜小泡中储存的为抑制性神经递质，则导致神经兴奋；若突触前膜小泡中储存的为兴奋性神经递质，则导致神经抑制）。由于子宫、睾丸等生殖器官也有大麻素受体的分布，这表明使用大麻可能会对这些器官造成影响，从而对生殖与生育产生危害。

3.1对雄性生殖系统的影响目前大麻对小鼠精子发生与发育影响的研究已深入到分子水平，然而大麻的使用是否会影响其基因表达而导致雄性不育尚未被证实。由于大麻既可以作为药物，也可以作为一种娱乐或毒品吸食，故在两种情况下大麻的用量都应予以考虑。当其作为药物时，其使用量较小，因而对生殖生育造成的不良后果也较轻微，对正常人群可忽略不计。然而，如以作为一种娱乐或毒品吸食的方式，大麻的使用剂量较大，对生殖生育会产生严重的不良后果。动物研究表明，吸食大麻会影响精子功能，包括精子活力下降以及顶体反应受到抑制，严重情况下可导致雄性不育[18]。由于CB受体广泛分布于全身，包括中枢系统及精子，因而可通过两种方式对雄性生殖产生影响。当大麻中的有效成分四氢大麻酚（THC）作用于中枢系统时，其刺激下丘脑-垂体-睾丸轴，减少ICSH释放，导致血清中睾酮水平下降，从而影响精子发生和成熟[11]。当THC激活精子膜表面CB受体，可抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP，进一步抑制依赖于cAMP的蛋白激酶，从而阻止Ca2+通道的磷酸化，即阻止Ca2+内流和H+外流，使精子内pH值降低，抑制顶体反应的发生。此外，THC是亲脂性分子，可直接穿过精子膜与胞内受体结合，影响信号传导通路，从而也可抑制顶体反应的发生。

研究发现，THC作用体细胞CB受体后，可导致线粒体膜电位改变，继而影响线粒体功能[11]。因此，推测THC可作用于精子膜表面CB受体，通过改变其线粒体膜电位，导致氧化磷酸化电子传递脱偶联，进而使得三磷酸腺苷（ATP）合成减少，最终导致精子活力下降。同时，由于线粒体膜电位的改变，细胞内氧化应激增加，造成精子线粒体DNA（mtDNA）受损概率增加，并进一步导致精子活力降低，但该结论目前还需进一步验证。

3.2对雌性生殖系统及胚胎发育的影响大麻作为一种外源性物质，需要与CB受体结合发挥作用。由于子宫与胎盘组织也普遍存在CB受体，故大麻对雌性生殖，尤其是胚胎的生长发育均有重要影响。流行病学调查发现，吸食大麻女性的胎儿早产的概率比正常女性高2倍，且胎儿的头围、体质量都略有减小；在妊娠期间，胎儿对胎盘的抵抗（placental resistance）及胎儿搏动指数（pulsatility index）明显增加，并伴有主动脉内径缩小，因而会造成胎儿的营养与氧气供应不足，导致其生长缓慢及神经系统发育不良；出生后，其认知执行功能会受到一定的损伤，且在少年期其记忆力相比正常对照组有所下降，这不仅由于大麻与分布在子宫及胎盘的CB受体结合影响了胎儿生长环境，还有部分原因是大麻的活性成分THC可穿过血-胎屏障，直接作用于发育中的胎儿而产生了不良后果[19]。动物实验进一步研究发现，妊娠期暴露于大麻的小鼠胚胎出生至成年后更倾向于抑郁和焦虑，并更易发生大麻类药物成瘾。其机制可能是由于THC可直接穿过血-胎屏障，直接作用于胚胎中枢神经系统中分布的CB1受体，导致神经发育的调控失调[20]。尽管胎儿的中枢神经系统存在单酰基甘油酯酶（MAGL）等代谢内源性大麻类物质如2 -花生四烯甘油（2 -arachidonoyl glycerol，2-AG）所需的酶类，但却无法代谢THC等外源性大麻类毒品，从而导致THC在胎儿的中枢神经系统堆积，其结果是下调神经细胞膜表面CB1受体的亲和力及其mRNA的表达，影响信号传递，进而影响中枢神经系统功能。另外，动物实验还发现，THC会导致胚胎神经细胞中一种微管结合蛋白即颈上神经节10蛋白（superior cervical ganglion 10 protein，SCG10）失调，进而导致神经细胞的细胞骨架不稳定[20-21]。

4　可卡因

可卡因是一类抗疲劳的兴奋类药物，通过作用于中枢神经系统中的多巴胺代谢途径，即抑制多巴胺转运体对胞外多巴胺的摄取，使多巴胺积聚，产生神经兴奋与快感以致成瘾。目前发现，可卡因不仅产生神经毒性，同样会影响生殖和生育。

4.1对雄性生殖系统的影响动物实验发现，长期暴露于高浓度可卡因的小鼠，其体质量、睾丸、附睾、阴茎质量减少[11]。进一步实验发现，生精小管结构明显异常，其小管上皮细胞（包括精原细胞、精子细胞、支持细胞）中出现空泡、丰富脂滴以及巨型线粒体，可造成生精上皮中约1/4精母细胞和精原细胞凋亡，严重影响雄性小鼠的生育能力[11]。同时，实验已证实，睾丸组织内有可卡因的特异性受体。可卡因可能通过兴奋其受体，并使相应神经细胞释放的神经递质无法被突触前膜再摄取重新贮存于囊泡中，导致其堆积在突触间隙，进而造成组织损伤[11]。此外，动物实验还发现，高剂量皮下注射可卡因会导致血管收缩，持续时间可长达15 min或以上，因此缺血-再灌注损伤也可能是导致睾丸组织受损的病理机制之一[11]。

4.2对雌性生殖系统及胚胎发育的影响可卡因对于女性生殖生育也有巨大的影响。除了对孕妇本身的影响外，可卡因还可作用于胎盘，即穿过血-胎屏障，增加流产、早产、胎盘早剥的发生率，延缓胎儿发育，造成胎儿体质量的减轻、中枢神经系统发育不全（头围偏小、认知功能低下、抑制行为缺陷、记忆力低下等）及增加其对毒品摄取的倾向[19、22-23]。其主要的机制是，由于子宫存在可卡因受体，故可导致可卡因的毒性堆积。可卡因可穿过血-胎屏障，并穿过胎儿并未发育成熟的血-脑屏障，直接作用于中枢神经系统，影响神经细胞的增殖、分化、迁移与树突生长，并影响大脑的供血。可卡因对胎儿中枢神经系统的影响会持续至青春期[22]，现已发现，胎儿时期暴露于可卡因的出生后儿童，其脑脊液更多，且更易发生颅内出血；在青春期前，相对正常儿童，其脑胼胝体区域减小，顶骨及枕骨处灰质容积下降，右侧小脑体积减小，大脑额叶白质的肌氨酸水平上升，这都表明了脑部能量代谢异常；到达青春期时，相比正常对照组，其头围较小，记忆力低下[22]。另外，脑脊液增多还与神经退行性疾病发生密切相关，但其机制目前仍未完全阐明[22]。

5　结语

综上，各种毒品对人类生殖均产生较大的不良影响，其作用机制既有相似，也有不同。如其都可以直接作用于中枢神经系统，影响下丘脑-垂体-性腺轴，通过影响激素分泌，对生殖和生育带来危害；另一方面，其作用的受体及产生的效应可有不同。当前，在我国禁毒处于一个非常严峻的时期，据国家禁毒委员会报道，每一百人中就有至少一人吸毒，且吸毒人群趋向低龄化、多元化，形势堪忧[24]，尤其是一些新型毒品，如甲基苯丙胺，严重危害着青少年的身心健康，然而，其对人类生殖生育的毒理机制还未完全明确。因此，在新形势下研究毒品对生殖系统的影响，除了阐述其临床毒理机制外，更具有重要的社会警示作用。

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[本文编辑秦娟]

Effect of Drugs on Reproductive System and Embryonic Development

XU Zi -feng，DING Zhi -de.

Department of Clinical Medicine，Grade 2013（XU Zi-feng），Department of Anatomy，Histology and Embryology （DING Zhi-de），School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200025，China
Corresponding author：DING Zhi-de，E-mail：zding@shsmu.edu.cn

【Abstract】The rate of drug-taking population is rising rapidly in our country，especially among teenagers or juveniles, in recent years. Drugs not only cause severe harmfulness to the growth，development and metabolism of the neuroendocrine system，cardiovascular system and many other systems in human body，but also vastly damage reproductive system. In this article, we introduced the harmful effects of various drugs on reproduction. For example，the opioid drugs have a negative effect on the sperm motility and mobility which directly leads to male infertility. Methamphetamine intaking for long time can induce the gestational hypertension，fetal death in utero，abortion，premature，neonatal death and infant mortality. Marihuana intaking during pregnancy can lead to the slow growth and neural dysplasia in fetus and the damage of recognition ability in newborn. There is an important caution in our society by studying the effects of different drugs on reproduction.

【Keywords】Opium；Methamphetamine；Cannabis；Cocaine；Reproduction；Embryonic development

基金项目：上海交通大学医学院第九期大学生RBL项目（2015001）

作者单位：200025上海交通大学医学院临床医学系13级八年制（许梓枫），解剖学与组织胚胎学系（丁之德）

通信作者：丁之德，E-mail：zding@shsmu.edu.cn

收稿日期：（2015-07-06）