黄枝炯，高琨



外阴癌放射治疗及进展

黄枝炯，高琨△

【摘要】外阴癌治疗困难，根治性手术致残率高，术后患者生存质量差。放疗在外阴癌的个体化和综合性治疗中起着越来越重要的作用。对无法一期手术的晚期患者，术前放疗有望使其获得非脏器切除的根治术。术后放疗主要针对存在复发高危因素患者，以减少术后复发风险。根治性放疗可以使患者避免手术治疗的严重并发症，保证治疗后的生存质量，但远期疗效仍有待深入研究。调强适形放疗（IMRT）结合同步化疗作为一种新的放疗方式，有望使外阴癌患者获得良好的疗效及生存质量。

【关键词】外阴肿瘤；放射疗法；抗肿瘤联合化疗方案；调强适形放疗

作者单位：530021南宁，广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：80-83）

外阴癌约占女性生殖道原发性恶性肿瘤的3%～5%[1]，多发生于绝经后妇女，发病率随年龄增加而升高。有文献报道，近几十年来外阴癌发病率呈上升趋势，而2年和5年相对生存率下降[2]。治疗上，早期患者以手术为主，而中晚期则以手术联合放化疗、靶向治疗等综合治疗及个体化治疗。标准的外阴癌根治术包括广泛外阴切除+腹股沟淋巴结切除，然而腹股沟淋巴结切除术后发生非性功能相关的近、远期并发症高达84%[3]，而外阴癌根治术后有89%的患者发生了不同程度的性功能障碍[4]，严重影响患者生存质量。近年来，虽然手术方式的改进使术后并发症有所下降，但仍居高不下。2014年Micheletti等[5]指出，当前浸润性外阴癌标准的根治性、致残性手术正逐渐被保守和个体化治疗所取代。放疗已逐渐成为外阴癌治疗中的一种重要治疗方式，现就放疗在外阴癌中的应用及进展进行综述。

1　外阴癌放疗的可行性、历史局限性和现状

鳞状细胞癌（鳞癌）是对放射线中度敏感的肿瘤，而外阴恶性肿瘤以鳞癌占绝大多数，且患者大多年纪较大，一般情况差，对外阴癌根治术的耐性低，手术并发症高。此外，晚期患者肿瘤大、侵犯广，根治性手术常需切除盆腔脏器，术后生存质量差。基于上述原因，外阴癌放疗正逐渐被更多的人所关注和应用。研究表明在晚期外阴癌中，以放疗作为首要治疗手段已从1988年的18.0%升至2008年的30.1%[6]。

长期以来，放疗主要作为外阴癌的辅助或姑息性治疗，根治性放疗较少。主要原因是外阴皮肤对放射线耐受性差，放疗皮肤反应发生率高。有文献报道当皮肤接受20～40 Gy照射时常出现红斑反应，而当剂量达到40 Gy及以上时可能发生水疱、湿性脱屑，甚至感染[7]。此外，外阴解剖形态特殊，设野困难，常规放疗靶区内剂量不均匀。同时，因肿瘤常靠近肛门、尿道口，放疗易造成排尿及排便困难。在临床中，虽理论上外阴癌对放疗敏感，且增加剂量可提高肿瘤局部控制率，但因放疗急性反应剧烈，部分患者无法完成根治剂量，导致放疗效果不佳，应用受限。

随着放疗技术的发展，调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）以其精确的定位和照射，靶区内剂量分布均匀，可在增加肿瘤区剂量的同时明显降低周围危及器官的受量，从而提高肿瘤的局部控制率，降低正常组织放疗并发症的发生率。目前IMRT尚未广泛应用于外阴癌的放疗中，但相关研究已显示出其优势。Beriwal等[8]发现，IMRT治疗外阴癌，膀胱、直肠、小肠大于30 Gy的平均体积比三维适形放疗（three dimentional conformal radition therapy，3D-CRT）小，患者对治疗耐受性良好。Bloemers 等[9]的研究也得出相似的结果。

已有研究证实在局部晚期宫颈、肛管、鼻咽及头颈部鳞癌中，同步放化疗的疗效优于单纯放疗。借鉴同步放化疗的经验，有研究在外阴癌放疗期间每周予顺铂40 mg/m2化疗，取得了良好疗效[10]。Futagami 等[11]研究显示，在局部晚期外阴鳞癌中，同步放化疗的5年生存率显著高于单纯放疗。同步放化疗增加疗效的生物学机制目前尚未明了，可能与同步化疗可增加放疗敏感性及控制全身微转移灶有关。

2　放疗在外阴癌中的应用

2.1外阴癌术前新辅助放疗术前放疗主要应用于原发病灶大、间质浸润深、局部淋巴结转移、周围脏器（如尿道、阴道、肛门等）受侵犯、常规手术困难的局部晚期外阴癌患者。为了避免致残性的脏器切除手术，保证治疗后患者生存质量，新辅助放疗尤其是放化疗同步，可使病变缩小，肿瘤降期，达到缩小手术范围，增加保留尿道、肛门等重要脏器功能的机会。

随着外阴癌手术倾向于保守，更多的学者开始注重对术前治疗，尤其是术前同步放化疗的研究。1998年美国妇科肿瘤组（Gynecologic Oncology Group，GOG）一项关于晚期外阴癌术前同步放化疗的Ⅱ期研究（GOG101）认为在晚期外阴鳞癌中，新辅助同步放化疗是切实可行的，可减少需要包含盆腔脏器切除在内的根治性手术[12]。Gerszten等[13]曾报道18例局部晚期外阴鳞癌术前接受44.6 Gy放疗联合2周期5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）+顺铂同步化疗，放化疗临床完全缓解（clinical complete responses，cCR）77.8%（14/18），治疗后中位随访24个月，仅17%（3/18）复发；放疗期间所有患者均出现剧烈的外阴皮肤黏膜反应，需平均中断放疗15 d，术后无严重并发症。

2013年Beriwal等[14]报道了33例局部晚期外阴癌术前平均接受46.4 Gy，32 d（42.8～68 Gy，28～86 d）的IMRT放疗联合2周期5-FU+顺铂或者每周小剂量（40 mg/m2）顺铂同步化疗，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）和病理部分缓解（pathologicalpartialresponse，pPR）分别为48.5%（16/33）和51.5%（17/33），2组术后复发率分别为6.3%（1/16）和47.1%（8/17）。关于放化疗并发症，所有患者均出现了预期内的急性皮肤脱屑，仅有1例发生3级腹泻，无3级及以上的慢性胃肠道及泌尿道毒性反应，术后发生需要清创治疗的切口感染8例（24.2%）。该研究认为，术前IMRT联合化疗患者能很好耐受，可获得良好疗效，pCR组复发率显著低于pPR组。

由于术前放疗主要用于初治手术困难的局部晚期患者，故IMRT的临床靶区（clinical target volume，CTV）应包括双侧低位髂总、髂外、髂内和腹股沟淋巴结区域连同整个外阴区域[8,14]。但是对于放疗剂量目前尚无统一认识。一项调查研究提示术前外阴及盆腔淋巴结放疗剂量为（48.2±5.0）Gy，腹股沟淋巴结放疗剂量为（49.9±5.5）Gy[15]。

2.2外阴癌术后辅助放疗普遍认为，对外阴癌术后存在病理高危因素者，辅助放疗能显著降低复发率。理论上，术后同步放化疗优于单纯放疗，但生存率是否高于单纯放疗尚有争议。Gill等[16]的一项基于大样本的分析表明，对淋巴结阳性而术后接受辅助放疗的外阴癌患者，增加辅助化疗可显著降低死亡风险。相反，有研究则认为术后联合放化疗与单独放疗相比，不但不能提高存活率，还增加了包括Ⅳ度白细胞下降和肠穿孔等严重毒性反应[17]。

淋巴结状态是外阴癌最重要的独立预后因素。文献报道有无腹股沟淋巴结阳性的5年生存率分别为25%～41%和70%～93%[18]。目前对于2个及以上腹股沟淋巴结转移，辅助放疗可显著提高生存率的观点，已得到普遍认可，但单个淋巴结阳性是否需行辅助治疗尚存在不同观点。Lataifeh等[19]研究发现，腹股沟淋巴结阴性与仅有单个镜下浸润者5年无病生存率相近（66.6%和67.3%）。Fons等[20]也认为对仅有单个淋巴结包膜内转移者，辅助放疗未使患者获益。而Parthasarathy等[21]发现单个腹股沟淋巴结阳性者是否接受术后辅助放疗5年生存率分别为77%和61.2%，对切除淋巴结数≤12个且有单个淋巴结阳性者，辅助放疗可使5年生存率从未放疗的55.1%提高到76.6%，差异均有统计学意义。综上研究，对单个淋巴结阳性者，如有淋巴结包膜外转移、转移淋巴结明显增大或手术清扫的淋巴结数量过少时，辅助放疗可使患者获益。

术后辅助放疗是否应包括盆腔淋巴引流区，取决于腹股沟淋巴结状态。截至目前尚无腹股沟淋巴结阴性而盆腔淋巴结有转移的报道，但腹股沟淋巴结阳性的患者20%～30%有盆腔淋巴结转移[22-23]。一项关于盆腔淋巴结治疗的随机研究（GOG37）发现，对腹股沟淋巴结阳性患者，在行根治性外阴+双侧腹股沟淋巴结切除术后，腹股沟和盆腔接受45～50 Gy放疗比单纯追加盆腔淋巴结切除的2年生存率高（68%vs.54%）[24]。

为减少术后复发及转移风险，对腹股沟淋巴结转移≥2个、单个淋巴结包膜外转移或转移淋巴结明显增大、单个淋巴结转移而手术清扫数量过少者建议辅助放疗。照射范围应常规包括腹股沟和盆腔淋巴结区。

除淋巴结状态外，肿瘤大小、间质浸润深度，组织学分级、淋巴脉管浸润及年龄等均为预后影响因素，但多因素分析显示只有淋巴结状态为最重要的独立预后因素。Gadducci等[25]发现，腹股沟淋巴结阳性率与肿瘤大小、间质浸润深度、组织学分级、淋巴脉管间隙浸润相关。故在上述因素中，除淋巴结阳性外，是否需行辅助放疗仍需进一步研究。考虑到脉管浸润或间质浸润深度＞5 mm与淋巴结转移高度相关，故目前许多人仍将其作为辅助放疗指征。

切缘状态是决定预后的重要因素之一。Faul等[26]发现术后切缘阳性或无瘤边带＜8 mm者，辅助放疗复发率明显低于不放疗组。Viswanathan等[27]研究得到外阴癌术后无瘤边带≤5 mm者具有最高的复发风险，此外术后放疗剂量≥56 Gy者复发率显著低于≤50.4 Gy者。目前临床上通常把术后切缘阳性或无瘤边带＜8 mm作为辅助放疗指征之一。放疗靶区应包括手术瘤床及适当大小边缘皮肤（≥2cm切缘）。

关于术后辅助放疗剂量，Gaffney等[15]通过调查得出盆腔放疗量为（50.9±4.9）Gy，腹股沟区放疗量为（51.9±6.5）Gy。Viswanathan等[27]通过对比研究认为放疗剂量≥56 Gy者复发率较低。

2.3外阴癌根治性放疗对合并严重基础病、畏惧手术、术后复发或者需行盆腔脏器切除术的晚期外阴癌者，根治性放疗可作为一种治疗选择。在外阴癌根治性放疗中，小样本研究显示同步放化疗优于单纯放疗，且整体疗效良好，认为根治性放疗在外阴癌治疗中具有较大的前景。

Landrum等[28]报道了33例不可手术切除的晚期外阴鳞癌患者平均接受4 760 cGy放疗联合每周小剂量（40 mg/m2）顺铂或2周期5-FU+顺铂同步化疗，完全缓解（complete response，CR）率87%（29/ 33），CR患者中位随访31个月，仅17%（5/29）复发，疗效与手术相比差异无统计学意义。GOG另一项随机研究（GOG205）以57.6 Gy放疗联合每周40 mg/m2顺铂化疗治疗58例患者，其中40例（69%）完成规定方案的治疗，cCR率为64%（37/58），pCR率为50%（29/58），中位随访24个月，pCR患者中24%（7/ 29）复发[10]。Tans等[29]回顾性分析了28例接受60 Gy外照射联合2周期5-FU+丝裂霉素同步化疗的局部晚期外阴癌患者，治疗后CR率为71%（20/28），部分缓解（partial response，PR）率为14%（4/28），4年局控、无进展生存及总生存率分别为75%、71%、65%。

由于发病率低，外阴癌根治性放疗的研究尚十分有限，其远期疗效及放疗并发症仍需进一步观察。在外阴癌根治性放疗中，放射性皮肤、膀胱、直肠反应及骨髓抑制等急性放疗并发症十分常见，部分患者出现外阴严重萎缩、下肢淋巴水肿、尿道、阴道狭窄等晚期放疗并发症。然而，虽急性放疗反应发生率高，但经对症支持处理，大部分患者能完成规定剂量的放疗。GOG205发现在常规放疗中，同步放化疗常见的不良反应有白细胞减少、疼痛、放射性皮炎、或代谢改变，有9例（16%）患者因放化疗毒性反应提前终止治疗[10]。目前尚无关于IMRT在外阴癌根治性放疗中不良反应的相关报道，但Beriwal等[14]报道的在术前平均接受46.4 Gy的IMRT的患者中，除1例出现需要住院治疗的3级腹泻外，其余无3级及以上的急、慢性放疗不良反应。

外阴癌根治性IMRT放疗肿瘤区（gross tumor volume，GTV）包括外阴原发病灶和明显肿大临床怀疑或病理证实转移的腹股沟或盆腔淋巴结。而CTV则可参考术前放疗包括双侧低位髂总、髂外、髂内和腹股沟淋巴结区域连同整个外阴区域。放疗剂量应根据肿瘤大小、浸润深度及患者对放疗不良反应的耐受情况，尽可能使用较大剂量以增加局控率。Rogers等[30]研究发现，同步放化疗中45 Gy的放疗量对肿瘤较大者可能不足，并指出增加剂量至55 Gy及以上可能改善治疗效果。鉴于IMRT在危及器官保护及减少放疗后中心性复发等方面具有优势，有可能明显提高晚期外阴癌根治性放疗的疗效。

3　结语

综上所述，放疗作为外阴癌治疗的一种有效手段，尤其对局部晚期病例的术前和根治性治疗是一个新的、可行的选择。然而，IMRT和同步化疗的出现，虽不同程度改善了外阴癌患者的预后，但仍有许多问题尚待进一步解决。首先，目前关于外阴癌同步放化疗的研究仍处于小样本的Ⅰ、Ⅱ期临床试验或回顾性分析，结论的可靠性仍需多中心、大样本的Ⅲ期临床研究验证。其次，IMRT技术虽可在显著增加靶区剂量的同时控制正常组织、器官的受量，但其在外阴癌放疗中的优势及长期疗效仍需深入观察、研究。此外，常用于同步放化疗的化疗药物有5-FU、铂类、丝裂霉素和博来霉素等，其中5-FU+顺铂是目前最常用的同步化疗方案，在新辅助放疗中可提高手术切除率，但有研究认为其并未使老年患者得到明显的生存获益[17]，新的高效、低毒放疗增敏剂有待探索。

随着治疗技术的发展及患者对治疗后生存质量的重视，放疗在外阴癌尤其是局部晚期病例的治疗中将发挥越来越重要的作用，是外阴癌综合治疗和个体化治疗不可或缺的一部分。

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[本文编辑王琳]

The Radiotherapy and Progress for Vulvar Cancer

HUANG Zhi-jiong，GAO Kun.Department of Gynecologic Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

【Abstract】The treatment of vulvar cancer is difficult.The radical surgery is a therapy that would result in a high disability and a poor quality of life for patients who have undergone this mutilated treatment.Radiotherapy plays an increasingly important role in the individualized and comprehensive treatment of vulvar cancer.Preoperative radiotherapy is expected to get a radical surgery without viscera resection for the advanced patients who can not be operated at first.Postoperative radiotherapy is mainly aimed to reduce the risk of recurrence after surgery for the patients who have high risk factors of recurrence.Radical radiotherapy can make the patient avoid the severe complications of surgery and ensure the quality of life after treatment. However,the long-term effect remains to be further research.As a new approach of radiotherapy,the intensity modulated radiation therapy(IMRT)combines with concurrent chemoradiation may be expected to make an effective treatment and a high quality of life for vulvar cancer.

【Keywords】Vulvar neoplasms；Radiotherapy；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Intensity modulated radiation therapy

收稿日期：（2015-05-08）