唐志，张丹，廖湘辉，朱逸慜，谢忠

(广东医学院附属医院肿瘤中心3区，广东湛江524001)

多西他赛联合强的松治疗激素抵抗性前列腺癌36例疗效观察

唐志，张丹，廖湘辉，朱逸慜，谢忠

(广东医学院附属医院肿瘤中心3区，广东湛江524001)

目的探讨多西他赛联合强的松治疗激素抵抗性前列腺癌的临床效果。方法对36例激素抵抗性前列腺癌患者进行多西他赛联合强的松联合治疗，治疗方案为：多西他赛120 mg/m2，d1，静脉滴注；强的松5 mg，d1～d21，口服，2次/d，21 d为1个疗程。至少完成两个疗程的治疗后观察血前列腺特异抗原(PSA)反应率、骨痛缓解程度、生存率、总体生存时间和毒副作用等指标。结果36例患者中有32例可以评估疗效，根据血PSA下降的程度进行判断，完全缓解12例(37.5%)，部分缓解10例(31.3%)，稳定6例(18.8%)，进展4例(12.5%)，总有效率为68.8%。25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛缓解有效。近期疗效为完全缓解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛缓解有效；近期疗效为部分缓解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛缓解有效。总体生存率为62.5%(20/32)，中位生存期为18个月(6～39个月)。按血清PSA反应率进行分层，完全缓解的患者的总体生存率为83.3%，部分缓解为70.0%，稳定为33.3%，进展为25.0%，差异有统计学意义(χ2=11.718，P=0.008)。化疗过程中出现多种毒副作用，但予以治疗后可缓解，患者可耐受。结论多西他赛联合强的松治疗激素抵抗性前列腺癌的近期和远期疗效均显著，且毒副作用可耐受，值得在临床推广。

前列腺癌；激素抵抗性；化疗；多西他赛；强的松

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中常见的生殖系统恶性肿瘤，我国许多前列腺癌患者在确诊时已经处于肿瘤晚期[1]。雄激素去除是晚期前列腺癌的一线治疗方法，虽然初期疗效肯定，但有效期仅为18～20个月，绝大多数患者随后都会转变成为激素抵抗性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer，HRPC)，此时已丧失了内分泌治疗的敏感性[2]。2004年，两项Ⅲ期的临床试验(TAX327和S9916)证实了以多西他赛为核心的二联化疗方案可延长患者的生存期，使得HRPC的治疗取得了突破性进展[3-4]。随后，多西他赛联合强的松3周方案也获得了FDA的认可，被批准可用于晚期前列腺癌的治疗。但该方案尚无统一的标准，而且国内也缺少对该方案的报道。为了进一步探讨该方案的治疗效果与耐受性，本研究采用多西他赛联合强的松对36例HRPC患者进行治疗，取得了令人满意的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2014年9月在我院肿瘤中心住院治疗的前列腺癌患者36例，年龄55～82岁，平均(65.5±6.91)岁。纳入标准：经病理证实为前列腺癌，并接受去势手术治疗；全身骨扫描(ECT)证实有骨转移灶；前列腺特异性抗原(PSA)经抗雄激素治疗明显下降后，又呈逐渐上升去势；停用抗雄性激素药物治疗至少4周以上，以及停止放疗至少3个月以上；预计生存期＞3个月；无造血系统和脏器功能障碍；获得知情同意，能配合治疗和观察。其中，并发淋巴结转移11例(30.6%)，并发肺转移3例(8.3%)，并发肝转移1例(2.8%)；主诉有骨痛者25例(69.4%)。

1.2 治疗方案多西他赛(商品名艾素，江苏恒瑞医药股份有限公司生产)120 mg/m2，第一天静脉滴注1～1.5 h；强的松5 mg，口服，2次/d，从化疗第一天开始，连续服用21 d，以上联合治疗为一个周期。静滴多西他赛前一天、当天和后一天分别口服地塞米松15 mg，以防止过敏反应和体液潴留。静滴化疗药物前后肌注昂司丹琼预防呕吐反应。此外，化疗期间常规检查血常规及生化指标，若出现骨髓抑制，则给予重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)或重组人白介素(IL-11)支持治疗；出现其他不良反应，则予以相应的对症治疗。

1.3 观察指标至少完成两个疗程的治疗后开始评估以下指标。

1.3.1 近期疗效主要从治疗后血清前列腺特异抗原(Prostate specific antigen，PSA)反应率进行评估。完全缓解：治疗后血清PSA在正常值范围内，即＜4 ng/ml；部分缓解：治疗后血清PSA水平较治疗前下降至少50%以上；稳定：治疗后的血清PSA水平较治疗前下降不多于50%，或治疗后的血清PSA水平较治疗前升高不多于25%；进展：治疗后的血清PSA水平较治疗前升高至少25%以上。以上指标均持续3周以上[5-6]。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数× 100%。

1.3.2 骨痛缓解按照主诉疼痛程度分级法(verbal rating scale，VRS)比较治疗前后患者骨痛的严重程度。VRS法将疼痛分为四级，分别为：0级(无疼痛)、Ⅰ级(轻度，有疼痛但可忍受)、Ⅱ级(中度，疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛药，睡眠受干扰)、Ⅲ级(重度，疼痛剧烈，不能忍受，需服用止痛药，睡眠受严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位)。治疗后较治疗前的骨痛程度下降1个等级为有效[7]。

1.3.3 远期疗效所有患者从治疗之日开始，每3个月随访一次，截止至2014年9月，计算其总体生存时间及总体生存率。

1.3.4 毒副作用主要评估治疗过程中出现的毒副作用，包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、脱发等，以ECOG常见毒性评估标准为评判准则[8]。

1.4 统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行数据录入和分析。采用Kaplan-Meier法对生存函数进行估计，并用Log-rank法对生存分析结果进行比较。双侧P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效结果36例患者中，除2例化疗一个周期后因不能耐受药物的不良反应而退出和2例失访外，共有32例患者可评估疗效。32例患者共完成125个疗程，平均3.91个疗程，其中完成两个疗程7例，完成3个疗程4例，完成4个疗程12例，完成5个疗程5例，完成6个疗程3例，完成8个疗程1个。根据血PSA下降的程度进行判断，完全缓解12例(37.5%)，部分缓解10例(31.3%)，稳定6例(18.8%)，进展4例(12.5%)，总有效率为68.8%。

2.2 骨痛缓解情况25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛缓解有效。其中，近期疗效为完全缓解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛缓解有效；近期疗效为部分缓解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛缓解有效。

2.3 远期疗效结果至随访截止日期共有12例患者死亡，总体生存率为62.5%(20/32)。总体生存时间6～39个月，中位生存期为18.0个月。按血清PSA反应率进行分层，完全缓解的患者的总体生存率为83.3%，部分缓解为70.0%，稳定为33.3%，进展为25.0%，差异有统计学意义(χ2=11.718，P=0.008)，见图1。

图1 不同疗效患者的生存曲线比较

2.4 毒副作用32例可以评价疗效和不良反应的患者中有18例(56.3%)出现了骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ级10例，Ⅲ～Ⅳ级8例)；19例(59.4%)出现胃肠道反应(Ⅰ～Ⅱ级12例，Ⅲ～Ⅳ级7例)；口腔炎7例(21.9%)；肝肾功能损害10例(31.3%)；所有患者均有不同程度的脱发，但予以相应的对症治疗后症状均有改善，患者可顺利完成该疗程。

3 讨论

前列腺癌是雄性激素依赖性肿瘤，但几乎所有初始对内分泌治疗敏感的前列腺癌患者最终都将产生激素抵抗，因此，HRPC是公认的前列腺癌的最后发展阶段[9]。过去以米托蒽醌为基础的联合化疗曾被认为是HRPC的标准化治疗方案，在缓解患者的症状方面具有一定的疗效，并且可改善患者的疼痛症状和生活质量，但该方案在延长患者的生存期方面效果不明显[10]。直至2004年，具有划时代意义的两个Ⅲ期临床试验(TAX327和S9916)确立了多西他赛联合方案的地位，明确该方案不仅能减轻HRPC患者痛苦、改善患者的生存质量，而且还能延长生存时间，从而将其提升为HRPC的一线治疗方法。我国2009年版本的《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》也推荐多西他赛为基础的化疗方案作为HRPC的标准治疗方法[11]。

对于多西他赛抗肿瘤的机制，目前形成了以下的共识：多西他赛是一种半合成的紫杉醇衍生物，属于有丝分裂抑制剂，主要作用于微管/微丝蛋白系统，促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，导致其形成稳定的非功能性微管束，使细胞有丝分裂停滞于G2/M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖；并促进Bcl-2磷酸化，导致Bcl-2/Bax异二聚体减聚、Bax/Bax二聚体增加，最终诱导肿瘤细胞凋亡[12]。此外，根据一项体外实验的结果，多西他赛也有可能通过抑制前列腺癌细胞的基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9的mRNA水平而减低前列腺癌PC-3细胞的侵袭及转移能力[13]。

由于缺乏统一标准的缘故，不少研究都以PSA反应率(血PSA水平下降≥50%为有效)作为主要的评估HRPC疗效的指标，因为PSA水平很大程度上反映了前列腺癌的发展状况以及对治疗的反应程度[14]。本研究的结果表明，多西他赛联合强的松方案的总有效率为68.8%，高于TAX327和S9916，以及叶定伟等[6]和孙忠全等[15]报道的结果，但与国内吴志军等[12]和邹自灏等[16]报道的结果相仿，可能与种族的因素以及纳入研究的人数较少有关。部分患者骨痛的症状也得到了减轻，缓解率与上述报道的结果相仿，说明多西他赛联合强的松方案在该剂量下的疗效也是显著的。

国内对多西他赛联合强的松方案影响HRPC患者预后的报道较少，目前仅有吴志军等[12]报道66.7%的总体生存率，以及孙忠全等[15]报道的58.3%，本研究的总体生存率介乎两者之间，为62.5%，与前两者相差不大，说明该化疗方案对HRPC预后的影响较为稳定，且效果显著。此外，本研究还发现，不同PSA反应率的患者的预后结果有显著性差异，表现为PSA反应率越高，其生存状况越好，由此可见，PSA反应率也许是HRPC患者的独立预后因素之一，但由于纳入研究的病例数较少，因此，对此结果的解释仍需谨慎，需开展大样本、多中心的对照研究去获取更多的证据。

由于前列腺癌患者中以老年人居多，身体抵抗力较差，若化疗的毒副作用过大，会影响患者的治疗耐受性，需引起重视[16]。本次研究中多西他赛联合强的松化疗的主要毒副作用为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发和肝肾功能损害等，可能与本研究使用多西他赛的剂量较高有关(120 mg/m2)，但给予相应的对症治疗后，症状均可有效改善，绝大多数患者均可顺利完成该疗程，说明该方案对大部分患者而言是安全的。同时，由于目前该化疗方案无统一的剂量标准，因此，仍需进行更多的研究去探讨既可获得满意的疗效，又可以有效控制不良反应的最佳剂量。

综上所述，多西他赛联合强的松治疗激素抵抗性前列腺癌的疗效较好，且毒副作用较小，患者可耐受，值得在临床推广。

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R737.25

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1003—6350（2016）01—0120—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.043

2015-04-02)

唐志。E-mail：455822394@qq.com