曹海武，赵晓红，陆时运，周仲昊，王智

（南京医科大学附属无锡市第二人民医院血液科，江苏无锡214002）

三氧化二砷联合ICE方案治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤临床观察

曹海武，赵晓红，陆时运，周仲昊，王智

（南京医科大学附属无锡市第二人民医院血液科，江苏无锡214002）

目的探讨三氧化二砷联合ICE方案(异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效和不良反应。方法15例复发难治性NHL患者采用三氧化二砷联合ICE方案化疗。异环磷酰胺1.2 g/m2，静脉滴注，第1～4天；同时于异环磷酰胺后0 h、4 h和8 h应用美司那预防出血性膀胱炎，每次用量为当日异环磷酰胺的20%，静脉注射；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～2天，足叶乙甙50 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，亚砷酸10 mg，静脉滴注，第5～18天；21～28 d为一个周期，每例患者至少完成两个周期以上治疗。观察疗效和不良反应。结果15例患者中完全缓解5例，部分缓解4例，疾病稳定4例，疾病进展2例，临床总有效率为60%。主要不良反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少为12例(80.0%)。结论三氧化二砷联合ICE方案治疗复发难治性NHL临床效果满意，值得临床推广。

非霍奇金淋巴瘤；三氧化二砷；异环磷酰胺

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是我国常见的血液系统恶性肿瘤，近30年来其发病率日益增高。在传统化疗基础上联合免疫治疗显著提高了疗效，是目前NHL最主要的治疗方法。尽管这样，仍有相当一部分NHL患者治疗后未能缓解或缓解后很快复发，针对这部分患者如何治疗，仍然是广大临床医师面临的巨大挑战。挖掘和探索作用机制不同于常规化疗药物的新型药物，有助于克服肿瘤耐药而提高疗效，是近来临床工作中研究的热点。作为一种安全有效的新型抗肿瘤药物，三氧化二砷(As2O3)近年来被广泛用于血液系统疾病以及肝癌等实体瘤的治疗[1-2]。我们应用三氧化二砷联合ICE方案(异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)治疗复发和难治性NHL 15例，取得了较满意的近期疗效，报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料2010年1月至2014年12月我科收治的复发难治型NHL患者15例，均经病理组织学确诊，具有可评价病灶，美国东部肿瘤协作组体能状况(ECOG)评分为0～2分，无重要脏器功能障碍，预计生存期3个月以上。其中男性9例，女性6例；年龄24～68岁，中位年龄53岁，大于60岁6例，60岁以下(含60岁)9例；国际预后指数(IPI)评分为：0～1分3例；2分5例；3分4例；4～5分3例。病理类型：弥漫性大B细胞(DLBCL)6例，外周T细胞性(PTCL)3例，套细胞性(MCL)4例，滤泡性淋巴瘤(FL)2例；临床Ann Arbor分期：Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。15例患者均为复发难治患者，既往曾用过CHOP或CHOP样方案化疗2～10个周期，中位化疗周期数6个周期。其中复发性11例，难治性4例。所有患者治疗前无重要脏器功能障碍，血常规、肝肾功能、心电图大致正常。

1.2 治疗方法15例患者均给予三氧化二砷联合ICE化疗方案治疗：异环磷酰胺1.2 g/m2，静脉滴注，第1～4天；同时于异环磷酰胺后0 h、4 h和8 h应用美司那预防出血性膀胱炎，每次用量为当日异环磷酰胺的20%，静脉注射；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～2天，足叶乙甙50 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，亚砷酸10 mg，静脉滴注，第5～18天；21～28 d为1个周期，每例患者至少完成两个周期以上治疗。治疗前后及过程中密切观察患者临床表现，并作血常规、肝肾功能、心电图、影像学检查。化疗期间如外周血白细胞计数少于2.0×109/L，则予粒细胞集落刺激因子皮下注射。如出现Ⅳ度不良反应，则下一疗程的化疗药物剂量酌减15%～25%。

1.3 疗效评价根据WHO实体瘤客观疗效评定标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以CR+PR计算临床治疗总有效率。根据WHO抗癌药物毒性分度标准评价不良反应，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 疗效评价15例患者中CR 5例，PR 4例，SD 4例，PD 2例，总有效率为60%，见表1。

表1 三氧化二砷联合ICE方案治疗复发难治性NHL的疗效[例(%)]

2.2 不良反应本组15例患者均可评价不良反应，最常见的不良反应为骨髓抑制。15例患者均出现不同程度的白细胞减少，其中白细胞减少为Ⅲ～Ⅳ度12例，Ⅰ～Ⅱ度3例；2例患者出现中性粒细胞缺乏伴感染，予粒细胞集落刺激因子支持及使用广谱抗生素治疗后好转，8例患者出现贫血，其中有1例输注了红细胞。13例患者出现血小板减少，其中4例发生Ⅲ～Ⅳ度血小板减少，当中2例输注了血小板，未发生临床出血现象。非血液学不良反应大部分局限于Ⅰ～Ⅱ度，8例患者出现Ⅰ～Ⅱ度的胃肠道反应，主要表现为恶心和呕吐；1例出现Ⅲ度的肝毒性，经护肝治疗后恢复正常；14例患者出现Ⅰ～Ⅲ度脱发，未发现Ⅲ～Ⅳ度的心脏毒性及肾毒性；所有患者均采用PICC置管化疗，仅有1例发生静脉炎。15例随访患者中位生存期11个月(4～24个月)，无疾病进展而生存7例，6例疾病再次进展、恶化，2例死亡。

3 讨论

近年来非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病率逐年升高，复发难治性NHL总体预后不良，随着复发次数的增加，对药物治疗反应持续时间逐渐缩短[3]。虽然以利妥昔单抗(商品名美罗华)、Brentuximab vedotin(SGN-35)为代表的生物靶向治疗在NHL治疗领域中取得了一定的疗效，但相对有限的适应范围以及高昂的治疗费用极大限制了其在临床广泛应用[4-5]。对于复发难治NHL，通常采用挽救化疗，目前常用的挽救化疗方案有DHAP、ESHAP、mini-BEAM、ICE、GDP和MINE等，治疗总有效率为30%～70%，完全缓解率为12%～37%，且大多数患者对这些挽救化疗方案仅有短暂的反应[6-8]。因此，进一步提高挽救治疗的疗效以改善这部分患者的预后，成为NHL临床研究的热点。

作为中药砒霜的主要有效成分，三氧化二砷在中国用于治疗疾病的历史可以追溯到2 000多年前[9]。目前研究尚未阐明三氧化二砷确切的抗肿瘤机制，其可能通过促进细胞分化、抑制细胞内信号传导通路、下调抗凋亡基因表达从而促进细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用，最主要的是促进肿瘤细胞凋亡，已被证实有广谱抗肿瘤活性[10]。因为其疗效出色、使用安全，近年来在血液系统恶性肿瘤中已广泛用于治疗急性早幼粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征以及多发性骨髓瘤[11-12]。近年来，亦证实其治疗复发难治急性早幼粒细胞白血病有效[13]。陈亚娟等[14]研究表明三氧化二砷通过下调细胞周期的重要驱动基因CyclinE和CDK2的表达、上调CDK抑制因子P21基因的表达，阻滞细胞周期于G1期，从而诱导淋巴瘤细胞凋亡，表明其对淋巴瘤的疗效具有一定的科学价值。Lo等[15]认为三氧化二砷能下调cyclin D1的表达对套细胞淋巴瘤有效。张敬东等[16]报道三氧化二砷联合化疗治疗难治性恶性淋巴瘤，有效率为77.8%，而单用化疗有效率为50.0%，联合治疗疗效优于单用化疗，原因在于三氧化二砷联合化疗治疗难治性恶性淋巴瘤有协同增效及逆转化疗耐药作用，而多药耐药正是难治性恶性淋巴瘤疗效差的主要原因。

本研究采用三氧化二砷联合ICE方案治疗复发和难治性NHL，临床总有效率为60.0%，稍低于国内其他单位报道的三氧化二砷联合化疗方案，但高于单用化疗方案。本研究中半数以上的患者观察到白细胞减少、贫血、血小板减少、胃肠道反应以及脱发，无一例患者发生QT间期延长。总体来说毒副反应程度较轻，耐受性良好，经济上易接受，可以作为复发难治型NHL患者的可选择的有效治疗方案。但由于本研究的病例数少，随访时间短，尚需扩大病例研究证实。

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Clinical observation of arsenic trioxide in combination of ICE regimen for the treatment of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma.

CAO Hai-wu,ZHAO Xiao-hong,LU Shi-yun,ZHOU Zhong-hao,WANG Zhi.Department of Hematology,Wuxi NO.2 Hospital of Nanjing Medical University,Wuxi 2140002,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical effect and side effect of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma(NHL)treated by arsenic trioxide in combination of ICE regimen(ifosfamide,cisplatin,etoposide).MethodsFifteen patients with relapsed and refractory non-Hodgkin 1ymphoma were treated with arsenic trioxide in combination of ICE regimen(Ifosfamide 1.2 g/m2,intravenous drip,d1～4;At the same time,mesna was applied to prevent hemorrhagic cystitis 0 h,4 h and 8 h after ifosfamide,with dosage of 20%of that of ifosfamide,intravenous injection;Cisplatin 25 mg/m2,intravenous drip,d1～2;Etoposide 50 mg/m2,intravenous drip,d1～3;Arsenic trioxid 10 mg,intravenous drip,d5～18;21～28 d in one cycle).The clinica1 effect and side effect of patients who received at least 2 cycles were evaluated.ResultsIn 15 cases,there were complete response(CR)in 5 cases(33.3%)，partial response (PR)in 4 cases(26.7%),stable disease(SD)in 4 cases(26.7%),and progressive disease(PD)in 2 cases(13.3%).The total clinical effective rate was 60.0%(9/15).Major side effects was bone marrow suppression,and WHO gradeⅢ/Ⅳleukopenia were developed in 12 patients(80.0%).ConclusionArsenic trioxide in combination of ICE regimen in the treatment of relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma has satisfactory clinical results and is worthy of promotion.

Non-Hodgkin lymphoma;Arsenic trioxide;Ifosfamide

R730.263

A

1003—6350（2016）01—0111—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.039

2015-06-04)

王智。E-mail：drwangl965@163.com