王艳辉，张洪友，杨威，夏成，曹宇

胆固醇在哺乳动物体内的代谢调节

王艳辉，张洪友⋆，杨威⋆，夏成，曹宇

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆163319）

胆固醇作为动物机体中广泛存在的一种固醇类化合物，是动物组织细胞不可缺少的物质。胆固醇不仅是细胞膜的重要组成成分，而且又参与类固醇激素及维生素D等的合成，且转化成一些具有生理活性物质。而动物体内胆固醇水平的调节是一个非常复杂的过程，本文将从机体胆固醇的摄取、生物合成、转运等调控机制作以综述。

胆固醇；逆转运；功能；代谢

胆固醇是机体不可缺少的物质，在维持细胞功能方面具有关键作用，其在组织细胞中的存在形式包括高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇。胆固醇的吸收和流出受多种脂蛋白和蛋白的相互作用，细胞膜脂及其理化性质不同会直接影响胆固醇分区，从而导致细胞内的胆固醇分布具有高度的异相性。胆固醇的生物物理特性和胆固醇代谢酶类为细胞是如何转运和交换胆固醇提供研究基础，近年的研究也更加注重胆固醇在机体内的代谢调节方式。下面将对机体内胆固醇合成、转运调控等几个方面的研究进展进行讨论。

1 胆固醇的来源及其生理功能

1.1 胆固醇的来源动物体内胆固醇的来源主要有内源性细胞生物合成与外源性肠道吸收两种方式。肝脏是内源性合成胆固醇的主要场所，很多组织细胞也都可合成胆固醇。外源性肠道吸收的场所主要是小肠，约占合成量的10%左右[1]。外源性胆固醇可在肠黏膜、肝、红细胞及肾上腺皮质等组织中酯化成胆固醇酯并储存在细胞内。

1.2 胆固醇的生理功能胆固醇以游离态和胆固醇酯的形式存在于一切动物组织中，植物组织中几乎不含胆固醇[2-3]。对大多数脊椎动物而言，胆固醇是生物膜的基本结构成分，对于维持正常的细胞功能有着重要的作用。肝脏中部分胆固醇会形成胆酸盐，并以胆汁形式排泄到十二指肠，使其易与小肠中的酶作用，利于食物脂质吸收。大部分的胆汁都将被小肠重新吸收利用，多余的胆汁则随着粪便排出体外。此外胆固醇在体内不容易被降解，但可以转变成固醇类物质，包括在性腺和肾上腺皮质内转化类固醇激素皮质醇、醛固酮、睾丸酮、雌二醇等类固醇激素，还是维生素D3等生理活性物质的前体原料[3-4]，对维持动物体内分泌稳态起着重要作用。

2 胆固醇的合成

机体内胆固醇的合成受到严格的调控，从而使体内胆固醇的含量保持稳定。无论外源性摄入或者是内源性合成的胆固醇都是通过细胞内胆固醇的含量来进行反馈性地调节。脊椎动物的肝脏在调控胆固醇合成、转运及储存的过程中发挥着重要的作用[5]。胆固醇的合成主要在胞浆和内质网中进行，合成原料是葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代谢产物乙酰CoA。某些膜蛋白紧密结合胆固醇，且几种关键蛋白与胆固醇的代谢平衡和交换有关，如β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA还原酶（HMG-CoAR）在胆固醇合成过程中起到限速的作用[6]，合成过程中乙酰CoA在3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMGR）合成酶作用下生成HMG-CoA还原酶，这是肝脏合成胆固醇过程中的限速步骤，以后仍需经多步酶促反应合成胆固醇。另外，胆固醇在合成过程中还需要ATP的供能和NADPH的供氢[7]。HMG-CoAR的活性除了受激素的影响，还受其自身胆固醇含量的反馈调节，当自身胆固醇含量升高时会抑制其活性，从而减少胆固醇内源性的合成，而当机体胆固醇含量降低时可上调其活性，促进胆固醇合成的增加，继而维持机体内胆固醇的稳态。动物试验表明，动物饥饿或禁食可使肝脏中的胆固醇合成下降，HMG-CoAR的含量及其活性下降，这可能与乙酰CoA、ATP和NADPH+H+等胆固醇合成的原料供应不足有关系[8]。相反，如果动物大量的摄取高能饲料会增加肝脏胆固醇的合成。研究表明如果HMG-CoAR的活性受到抑制，肝脏中酶活性便迅速下降。动物体内存在严格的负反馈调节机制，位于内质网细胞内的胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是胆固醇的敏感器参与胆固醇的反馈调节，当细胞内胆固醇含量升高时，就会反馈性地抑制SREBP的表达，进而抑制HMG-CoAR和低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，从而控制过量的胆固醇在细胞内生物合成和摄入[9-10]。如果在内质网中胆固醇的含量降低，Insig（胰岛素诱导基因）从Scap/REBP2上分离并且被蛋白酶体分解[11]，从而导致HMG-CoAR的活性增强。此外，研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞内能量的开关，通过增高AMP：ATP的比例，从而抑制胆固醇、脂肪酸和甘油三酯合成，提高脂肪酸的氧化速度。

外源性摄入或内源性生物合成的胆固醇可以再酯化为胆固醇酯并储存于细胞中。其关键酶是酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT），当机体存在过多的胆固醇时，ACAT被激活，调控多余的游离胆固醇酯化为胆固醇酯[12-13]，并促使游离的胆固醇转变生成其他固醇类活性物质；ACAT还可通过反馈调节HMG-CoAR还原酶的合成，降低细胞内胆固醇的合成；此外ACAT还可以抑制新的LDL受体合成，从而阻止细胞从血浆中继续摄入胆固醇[14]。甲状腺素也可促进该HMGCoA还原酶的合成，使胆固醇合成增多，但其同时又促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的转化。肝脏中合成的胆固醇酯大部分将以VLDL的形式运出肝脏，此外部分游离胆固醇会在肝脏中转化为胆酸盐并随胆汁排出。

3 胆固醇的转运

胆固醇在机体各组织细胞中的吸收、合成、转运受多种脂质蛋白和蛋白质的调控。同样的，细胞膜脂及其不同的理化性质将直接影响胆固醇分区并因此导致较高的胆固醇分区的异相性。胆固醇在细胞间的活动不仅通过囊泡內吞和蛋白质分泌途径调控，还可通过非囊泡固醇在细胞器之间互相交换[15]。肝脏与外周组织间胆固醇的运输需要多种脂蛋白的参与，主要包括载脂蛋白A（Apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）、载脂蛋白C（Apolipoprotein C，ApoC）、载脂蛋白D（Apolipoprotein D，ApoD）、载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）五大类[16]，且这类蛋白的生物合成具有复杂的调控机制。脂蛋白是运输疏水性脂类重要的工具，其包含各种脂类和特定的载脂蛋白。

3.1 胆固醇的流入通过食物获得的胆固醇主要是经由小肠黏膜吸收，进入小肠时磷脂、甘油三酯与胆固醇混合在一起，形成乳糜微粒。大部分被吸收的胆固醇会重新酯化，形成胆固醇酯，最终乳糜微粒经淋巴系统进入血液循环。乳糜微粒内的甘油三酯将被脂蛋白酶水解为甘油和脂肪，肝细胞膜上的载脂蛋白E受体可识别乳糜微粒残余颗粒，并将其吞噬入肝细胞，与细胞溶酶体融合，载脂蛋白被水解为氨基酸，胆固醇酯分解为胆固醇和脂肪酸。在血液中随着甘油三酯被脂蛋白酶的水解，极低密度脂蛋白被转变为中间密度脂蛋白（LDL）和低密度脂蛋白（LDL）。而低密度脂蛋白是大多数胆固醇传递到周边组织以供利用的主要形式[17]。

细胞内除自身合成的胆固醇，还有脂蛋白中胆固醇的流入，此过程由低密度脂蛋白（LDL）受体介导。低密度脂蛋白（LDL）受体是一种跨膜糖蛋白，广泛分布于各种细胞和组织中，能特异地识别和结合LDL颗粒上的apoB100和apoE。血中胆固醇主要由低密底脂蛋白（LDL）携带运输，借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用进入细胞。当血液中的LDL与组织表面的LDL受体结合后，形成的LDL-受体复合物会通过内吞作用摄入细胞内[18]。内吞泡将与胞内的溶酶体融合，溶酶体中的水解酶会将LDL降解，其中的蛋白质被水解成氨基酸，胆固醇酯则水解成胆固醇和脂肪酸。

3.2 胆固醇的流出及逆转运

3.2.1 胆固醇的流出胆固醇在外周细胞内不能被分解代谢，所以为避免细胞内积聚过多的胆固醇，外来及自身生成的胆固醇须被及时移出[19]。胆固醇流出细胞的方式包括被动扩散和载脂蛋白介导，游离胆固醇可以从细胞中通过依赖于浓度梯度物理性的转移进行被动（非特定性）扩散或通过载脂蛋白媒介作用被排出细胞外。

被动扩散是一个在细胞表面和细胞外的受体之间非特性介导过程。卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶在被动扩散过程中起关键作用，其位于高密度脂蛋白（HDL）表面。卵磷脂上的脂肪酸通过HDL将转移到未酯化的胆固醇上，使游离的胆固醇转化成胆固醇酯，随后由HDL转运到肝脏和生成类固醇[20]。B族I型清道夫受体（SR-B1）是HDL受体，参与HDL胆固醇酯的摄取，可以通过促使HDL与细胞接触并改变胞膜上胆固醇的聚集来促使细胞内游离胆固醇的流出[21-22]。研究表明ATP结合转运蛋白G1（ABCG1）也可以促进成熟的HDL形成，并通过被动扩散的形式转运外周组织细胞胆固醇[23]。此外，ABCG1是细胞内的一种转运蛋白，可以将细胞内的胆固醇运送到细胞膜，协助ABCA1完成胆固醇的流出[24]。同时，HDL内的胆固醇酯也可被胆固醇酯转移蛋白转移到富含甘油三酯的脂蛋白上，剩下的HDL残余颗粒变成LDL，被LDL受体通路移除或直接在肝脏内变为胆汁。

胆固醇的流出主要依赖于PPARγ-LXRα-ABCA1途径排除细胞外，经载脂蛋白ApoA1运输到肝脏代谢。PPAR过氧化物酶体增值物活化受体γ（PPAR-γ）可以通过上调肝X受体-α（LXR-α）的转录，继而诱导涉及脂代谢基因的表达，如ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）、ABCG1、SREBP-2、SREBP-1、载脂蛋白E（apoE）和清道夫受体B族I型（SR-BI）等[25]，均参与胆固醇逆转运的调节。在HDL中，酰基转移酶使胆固醇酯化，酯化的胆固醇由血浆蛋白质转移蛋白快速反复地送到VLDL或LDL[26]。有试验证明ABCA1基因的敲除可导致机体严重的HDL缺陷，而过表达ABCA1则会显著提高血液中HDL的水平。此外，存在于胞内的甾醇27羟化酶和细胞膜的小凹蛋白也可介导胆固醇的转运和排出[27-29]，且这一作用并不经过ABCAl等因子的介导[30]。

3.2.2 胆固醇的逆转运因为外周细胞无法降解胆固醇，而HDL能将胆固醇从外周细胞移出运送至肝脏，在肝脏被重新循环利用或转变为胆汁盐的形式最终随粪便排出体外，这个过程叫做胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT）。细胞间隙作为细胞和毛细血管间代谢物质和营养物质交换的场所，胆固醇逆转运的过程常常发生在此[31]。首先，胆固醇从外周细胞里经胞膜上的转运体流出到载脂蛋白A-I（apoA-1）或HDL上，形成初期的HDL微粒（pre-βHDL），再经过卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的酯化，从而增加新生的HDL（pre-βHDL）中的胆固醇酯，使其体积不断增大，而密度不断变小，相继形成了成熟的HDL3以及HDL2（α-HDL）并释放贫脂的apoA-l，进一步促进外周细胞内的胆固醇转运[32]。在血液经胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导下，HDL颗粒上的部分胆固醇酯可以与LDL、VLDL上的磷酯或甘油三酯进行交换。当HDL随血液循环到达肝脏后，与肝细胞上的特异性的受体结合，其携带的胆固醇酯将进入到肝脏。大部分进入肝脏的胆固醇转变成胆酸盐，再经肝胆管流入肠道，在肠道细菌群的作用下初级胆酸盐转变成了次级胆酸盐。绝大部分胆酸盐会进行肝肠循环，一小部分的胆酸盐以胆汁酸的形式随粪便排出体外[33]。进入肝脏的胆固醇一小部分没有转变成胆盐，而是以胆固醇的形式直接分泌到胆汁中，其中大部分胆固醇又重新被小肠吸收[34]。自此，RCT与胆固醇流出一起构成了一条可以把细胞内过剩胆固醇排出体外的途径，故胆汁沉积会导致胆固醇磷脂质在血浆中积聚，其在外周组织沉积将引起胆固醇代谢紊乱。

4 小结

综上可知，胆固醇的合成、代谢、转运的过程较为复杂且受多种蛋白调控，目前学者对胆固醇在体内的调节方式和途径也有了详细的研究结果。但关于胆固醇的合成过程还需要ATP供能和NADPH供氢，其代谢机制不是很清楚，需要进一步深入研究。胆固醇的代谢失调将给机体带来众多不良影响，使肝脂代谢紊乱从而导致机体的健康受损。详细的了解胆固醇在机体内的代谢通路对未来防控和治疗由于胆固醇引起的疾病提供重要的理论依据。

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Regulation of CholesterolMetabolism in Mammalian

Wang Yanhui,Zhang Hongyou*,Yang Wei*,Xia Cheng,Cao Yu
（College of Animal Science and Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319）

Cholesterol as a steroid compounds exists widely in animal body,and it was an indispensable material in animal tissues and cells.Cholesterol is not only an important component of the cell membrane,but also participate in the synthesis of the steroid hormones and the vitamin D,and it will translated into many physiological active substances.The regulation of cholesterol level is a very complex process in the Organism,this paper will be from the cholesterol intake,biosynthesis,transport and other regulatory mechanisms to produce a review.

Cholesterol;Reverse Transport;Function;Metabolism

TS251.3

A

1672-9692(2016)11-0053-05

2016-08-28

王艳辉（1990-），女，硕士。

张洪友（1960-），男，教授，本科，硕士研究生导师，研究方向：临床兽医学。.

通讯作者：杨威（1985-），男，讲师，博士。

国家自然科学基金青年项目（31502133）。