王维嘉，申 乐，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京100730

椎管内吗啡所致中枢性瘙痒的发病机制及治疗

王维嘉，申 乐，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京100730

椎管内吗啡;中枢性瘙痒;病理生理机制;预防;治疗

椎管内吗啡包括硬膜外及鞘内吗啡，是常用的术中及术后镇痛方式之一，有确切的镇痛效果，常用于剖宫产等术后镇痛和其他疼痛治疗。但椎管内吗啡可引起呼吸抑制、恶心呕吐、尿储留及皮肤瘙痒等不良反应，其中瘙痒最为常见，硬膜外及鞘内吗啡所致瘙痒在非妊娠患者的发生率为30%～100%，而在妊娠患者可高达60%～100%，这可能与雌激素竞争性结合阿片受体有关［1］。部分研究显示瘙痒发生率与吗啡剂量有一定的相关性［2］。

瘙痒是一种主观不适感，可引发搔抓意愿及搔抓反射，椎管内吗啡所致瘙痒常分布在注射水平的躯干及面部，尤其是三叉神经眼支支配区域，称为中枢性瘙痒。严重瘙痒可影响患者术后恢复及术后镇痛，并限制吗啡用量，目前针对椎管内吗啡引起的瘙痒尚无明确的治疗方法。本文对近年来有关椎管内吗啡所致瘙痒的病理生理机制及药物治疗进行综述。

椎管内吗啡所致中枢性瘙痒的病理生理机制

椎管内吗啡可在给药后短时间内引起瘙痒，发生速度与给药途径相关。吗啡鞘内给药后，脑脊液内药物浓度即刻达到峰值;若采用硬膜外给药，1～4 h后脑脊液内药物浓度达到峰值，与瘙痒发生具有时间相关。肾上腺素有收缩血管的作用，与吗啡同时给药可通过减少椎管内局部血管对药物的摄取，增加脑脊液内吗啡浓度，而增强瘙痒严重程度［3］。静脉吗啡引起瘙痒发生率低，因此中枢神经系统在椎管内吗啡引起的瘙痒中起重要作用，是近年来研究的主要方向，但其确切的病理生理机制尚不清楚，可能包括μ阿片受体 (mu-opioid receptor，MOR)及5-羟色胺受体激活、中枢神经系统痒觉中心激活、痛和痒相互作用等。

脊髓μ阿片受体激活

脊髓接受外周感觉神经纤维传入，同时接受脊髓感觉中枢的下行信号，在感觉传导中起着重要作用。脊髓背角浅层存在大量的μ受体，吗啡通过结合MOR发挥镇痛作用。Ko［4］通过哺乳动物实验发现，选择性中枢MOR拮抗剂可以抑制椎管内吗啡所致瘙痒，而κ或δ阿片受体拮抗剂及外周MOR拮抗剂则不产生抑制作用，提示中枢MOR同时介导椎管内吗啡镇痛作用及瘙痒反应。同时，MOR基因多态性也影响中枢性瘙痒的发生率及严重程度。Tsai等［5］对剖宫产术后硬膜外吗啡镇痛患者的队列研究发现，MOR基因OPRM1的A118G基因位点基因型与瘙痒发生率相关，隐性纯合子GG型患者严重瘙痒的发生率显著低于显性基因型AA+AG型患者。进一步支持吗啡通过激活μ受体引起中枢性瘙痒，同时可部分解释瘙痒在不同人群发生率不同的差异。

最近Liu等［6］提出MOR异构体MOR1与吗啡镇痛作用相关，而异构体MOR1D则介导吗啡相关的中枢性瘙痒。脊髓MOR1D与胃泌素释放肽受体 (gastrinreleasing peptide receptor，GRPR)形成异二聚体，吗啡通过结合MOR1D诱发GRPR及MOR1D内化而激活痒觉神经元，这一发现为治疗中枢性瘙痒而不影响吗啡镇痛作用提供了新的方向。

中枢神经系统5-羟色胺亚型3受体激活

脊髓背角及三叉神经脊髓束中存在丰富的5-羟色胺亚型3受体 (5-hydroxytryptamine subtype 3 receptor，5-HT3受体)，其常与阿片受体共同表达，调节痛觉传导及胃肠道运动等。吗啡可通过激活5-HT3受体，引起皮肤瘙痒。部分临床试验及系统性回顾表明5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼，可以预防椎管内吗啡所致瘙痒［7-8］，进一步支持了5-HT3受体激活在中枢性瘙痒中的作用，但其具体作用机制仍不明确。吗啡脂溶性差，椎管内给药后脑脊液浓度高，可向头端扩散，其镇痛作用起效较慢，昂丹司琼在静脉给药15 min后脑脊液药物浓度达到峰值，提示可在吗啡激动5-HT3受体前期阻断其作用［9］。

中枢神经系统痒觉中心激活

在疼痛调节方面，麻黄素系统及阿片系统存在相互作用。将小鼠麻黄素1［cannabinoid-1，CB(1)］受体或CB(2)受体敲除后，进行福尔马林实验，结果显示椎管内吗啡的镇痛作用分别削弱了87%及76%，表明麻黄素受体系统参与吗啡诱导的镇痛［10］。麻黄素系统也参与痒觉传导，通过头部正电子发射断层显像 (positron emission tomography，PET)及功能磁共振成像技术，Kleyn等［11］发现正常人群前扣带回表达大量麻黄素受体，是痒觉的重要感受区。Liu等［12］发现椎管内吗啡可引起大鼠瘙痒反应，并呈剂量相关性，静脉予丙泊酚可通过增加前扣带回CB(1)受体表达，抑制椎管内吗啡所致瘙痒。提示吗啡可能通过与中枢麻黄素受体相互作用，在发挥镇痛作用的同时，引起皮肤瘙痒。

椎管内吗啡常引起患者面部三叉神经分布区瘙痒，可能的机制为吗啡向头端扩散，作用于延髓背角及延髓三叉神经核团，与局部存在的大量MOR及5-HT受体参与痒觉传导相关［10］。近期Moser等［13］发现大鼠腹侧三叉丘脑束 (ventral trigeminothalamic tract，VTT)中2/3的神经元可被皮下致痒剂激活，为痒觉特异性神经元，而椎管内吗啡在抑制痛觉神经元的同时可激活这部分痒觉神经元。

痛和痒相互作用

各种感觉信息在脊髓经过整合后上传至中枢，薄荷醇、冷热刺激、搔抓等反向刺激即使作用于远离瘙痒部位，亦可以迅速缓解瘙痒并持续数分钟至数小时，提示痛和痒之间存在相互作用关系［14］。Ross等［15］及Kardon等［16］研究进一步阐明在反向刺激作用下，小鼠脊髓背角中B5-I中间神经元通过释放κ阿片类物质强啡肽 (dynorphin)，激活痒觉传导通路中间神经元的κ阿片受体 (kappa-opioid receptor，KOR)，抑制痒觉传导。表明吗啡在抑制痛觉的同时，可能通过减少反向刺激，使强啡肽释放减少而对痒觉传导通路抑制作用减弱。

椎管内吗啡与其他痒觉相关递质

多种神经递质参与脊髓及三叉神经对痒觉的传导，其中研究较多的递质包括胃泌素释放肽 (gastrinreleasing peptide，GRP)、P物质 (substance P，SP)和谷氨酸 (glutamate)，其均由外周感觉神经元及中间神经元释放，分别与脊髓背角 NK-1受体、GRPR、AMPA/kinase受体结合，介导痒觉传导。近期研究还发现，椎管内注射钠素b(natriuretic polypeptide b，Nppb)可引起小鼠瘙痒，可能机制为外周传入神经释放Nppb，结合下游神经元上的钠素受体A(natriuretic peptide receptor A，Npra)，兴奋表达GRPR下游神经元，引起瘙痒［17］。椎管内吗啡有可能通过增加上述突触前神经递质的释放，或增强相应受体的活性引起瘙痒。

外周致痒剂多由肥大细胞、T细胞及角质形成细胞释放，如组胺、蛋白酶、白介素均参与银屑病、胆汁淤积等慢性皮肤瘙痒。静脉吗啡引起皮肤瘙痒的发生率低，且抗组胺药及肥大细胞稳定剂对椎管内吗啡引起中枢性瘙痒的止痒治疗效果不佳，说明外周致痒剂及受体在中枢性瘙痒中不起主要作用。

椎管内吗啡所致中枢性瘙痒的预防及药物治疗

椎管内吗啡所致中枢性瘙痒对抗组胺药等传统止痒治疗反应不佳，其预防和治疗仍是围术期吗啡镇痛的难点和热点之一。通过对中枢性瘙痒机制的研究及相关药物临床试验，已发现多种药物可缓解椎管内吗啡所致瘙痒，疗效较为肯定的药物包括阿片受体拮抗剂及激动剂、5-HT3受体拮抗剂、多巴胺D2受体拮抗剂，而丙泊酚、加巴喷丁及非甾体类抗炎药的疗效尚不肯定，传统抗组胺药，如苯海拉明则主要通过其镇静作用缓解瘙痒［3］。

阿片受体拮抗剂及激动剂

吗啡在激动MOR发挥镇痛作用的同时，会引起一些不良反应，包括瘙痒及恶心呕吐等，动物实验证实MOR拮抗剂具有止痒作用［4］。大量临床试验也表明，预防阿片类药物引起的瘙痒，阿片受体拮抗剂纳络酮、纳曲酮、甲基纳曲酮均有一定疗效，其中低剂量持续静脉输注纳络酮的支持证据最充分，0.25～1 μg/(kg·h)静脉输注纳络酮可发挥最大的止痒作用，且不会影响吗啡的镇痛作用［18］。

Ko［4，19］的哺乳动物实验表明，KOR受体激活可以缓解椎管内吗啡所致瘙痒，而不影响其镇痛作用。布托菲诺是一种混合型阿片受体拮抗剂-激动剂，同时具有拮抗MOR和激动KOR的作用，可有效缓解哺乳动物椎管内吗啡引起的瘙痒，故引起临床广泛关注，近期大量临床试验亦证明此类混合阿片受体拮抗剂-激动剂，包括布托菲诺、纳布菲、喷他佐辛均能有效缓解椎管内吗啡引起的瘙痒［20-22］。

5-羟色胺亚型3受体拮抗剂

阿片类药物激活5-HT3受体，是引起瘙痒的可能机制之一，目前有临床证据可用于预防椎管内吗啡引起瘙痒的5-HT3受体拮抗剂包括昂单司琼、多拉司琼、米氮平［3，23］。Bonnet等［7］通过对15个临床随机对照试验进行总结和分析，发现预防性给予静脉5-HT3受体拮抗剂后，椎管内吗啡镇痛所致瘙痒的发生率及严重程度均显著减低。米氮平是一新型抗抑郁药，能够选择性地阻断5-HT2及5-HT3受体、激活KOR及抑制大脑皮质对痒觉感受，且其半衰期长，可通过多种途径长时间抑制椎管内吗啡引起的瘙痒，优于传统5-HT3受体拮抗剂［24］。Sheen等［25］临床试验表明，术前予米氮平30 mg口服可将鞘内吗啡镇痛所致瘙痒发生率降低30.6%，可延缓瘙痒的发生并降低其严重程度。

多巴胺受体拮抗剂

多巴胺D2受体拮抗剂氟哌利多及阿立必利可用于治疗阿片类药物引起的瘙痒。Horta等［26］观察300例接受剖宫产术后椎管内吗啡镇痛患者，与静脉丙泊酚、阿立必利及安慰剂组比较，静脉氟哌利多组瘙痒发生率最低。多巴胺受体拮抗剂治疗瘙痒的作用部位可能在中枢，但其具体作用机制尚不明确［3，26］。

非甾体类抗炎药

C纤维参与痛觉和痒觉传导，非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)通过抑制环氧合酶，减少前列腺素合成，减弱C纤维的传导，缓解术后疼痛，同时可能起到缓解瘙痒的作用。对儿童围术期镇痛，NSAIDs能够有效增强静脉吗啡的镇痛作用，并在一定程度上缓解瘙痒［27］。对于椎管内阿片类药物引起瘙痒的治疗和预防，不同研究得出的结果不一致。有临床证据表明在接受椎管内阿片类药物镇痛患者中，替诺昔康和双氯芬酸具有止痒作用，但Gulhas等［28］发现氯诺昔康则不具有类似作用。同样塞莱考昔的抗痒作用目前仍有争议，Lee等［29］发现剖宫产术后接受椎管内吗啡镇痛的患者，予200 mg塞莱考昔口服，不能降低瘙痒发生率;而Samimi等［30］却发现术前予400 mg塞莱考昔口服则可降低术后24 h内瘙痒的发生率。

丙泊酚

丙泊酚通过抑制脊髓灰质后角神经传导起到抗痒作用，可用于瘙痒的治疗及预防。但亚镇静剂量的丙泊酚 (10～30 mg/24 h)是否能有效缓解椎管内吗啡引起的瘙痒，根据目前多项临床研究尚不能得出肯定结论［3，23］。

加巴喷丁

加巴喷丁是γ氨基丁酸类似物，具有抗痉挛、镇痛作用，同时能够缓解多种慢性瘙痒，尤其是慢性肾病相关的皮肤瘙痒［31］。加巴喷丁可能通过多种机制共同作用起到止痒疗效，包括抑制中枢神经系统对瘙痒的感觉和调节多种递质释放，进而对脊髓及脊髓上痒觉传导和5-HT环路产生抑制作用。研究表明术前予1200 mg加巴喷丁口服可降低鞘内吗啡所致瘙痒的发生率，延缓其发生时间，降低瘙痒的严重程度及持续时间;而600 mg加巴喷丁则不会起缓解瘙痒的作用［3，32］。加巴喷丁用于抗瘙痒治疗的有效剂量及药理机制还有待进一步研究。

小结

随着椎管内吗啡在围术期及疼痛治疗中的广泛应用，其不良反应中枢性瘙痒也因影响患者满意度，限制了吗啡发挥最大的镇痛作用，而受到越来越多的关注。椎管内吗啡引起中枢性瘙痒可能有多种机制共同参与，其中以中枢性MOR以及中枢神经系统痒觉中心激活为主，5-HT3受体、多巴胺D2受体激活以及痛与痒相互作用等起到一定作用，其具体病理生理机制还不完全明确。

临床上已尝试过多种椎管内吗啡所致瘙痒的治疗方法，其中MOR拮抗剂、混合阿片受体拮抗剂-激动剂疗效较为明确。笔者认为在术后镇痛及疼痛治疗领域，需探究最佳的多模式治疗及药物组合，通过降低椎管内吗啡用量、与局麻药合用、预防性予以布托菲诺、昂丹司琼、氟哌利多等已证实有效的抗瘙痒药物，以期望在提高吗啡镇痛效能的同时，将不良反应降至最低。

随着相关基础研究的不断进展，瘙痒机制的进一步明确，有望发现新的作用靶点，为瘙痒的治疗提供新思路。

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黄宇光 电话:010-69155580，E-mail:garybeijing@163．com

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A

1674-9081(2016)04-0295-05

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2014-10-23)

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