韩雯婷 综述, 徐 蔚， 荣 翱 审校

(同济大学附属同济医院眼科，上海 200065)



·综 述·

阿托品在儿童及青少年近视治疗中应用的研究进展

韩雯婷 综述, 徐 蔚， 荣 翱 审校

(同济大学附属同济医院眼科，上海 200065)

近视已经成为一个公共卫生问题,越来越多的儿童和青少年患有近视。近视程度的增长、眼轴的延长会引起不可逆的眼底改变,最终导致低视力和盲。近视的控制也因此受到了政府和家庭的重视,但目前能有效控制近视增长的手段较少。阿托品滴眼液是公认的有效减缓近视发展和控制眼轴增长的首选药物,但由于长期散瞳作用恐引起视网膜病变,其使用也受到了全世界的争议。本文就阿托品在儿童及青少年近视治疗中的应用进行综述。

青少年近视； 阿托品； 有效性； 安全性

近视是在调节放松状态下,平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜之前的一种屈光状态。目前全球越来越多的儿童和青少年患有近视,并逐渐呈现“低龄化”和“膨胀化”的趋势。近视已经成为一个公共卫生问题,是我国现阶段眼病防治的重点工作之一。目前治疗近视的非药物手段均不能有效控制眼轴增长,并减少因眼轴增长引起的病理改变以及相关眼病的发生。阿托品是全球公认的有效延缓近视进展的首选药物,但可引起瞳孔散大及调节麻痹,产生畏光和近视模糊的副作用,长期的散瞳作用可能会引起视网膜光损害、并发性白内障等情况,如何合理的使用阿托品已成为一个重要研究方向。

1 儿童和青少年近视防治的必要性和紧迫性

近视是一种常见眼病,指在调节放松状态下,平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜之前的一种屈光状态,是全球发生率最高的屈光不正。目前,近视已经成为一个公共卫生问题。全世界大约有14.5亿人患有近视眼病,而亚洲近视患病率更高[1]。据世界卫生组织估计,2020到年,全球将有25亿人患有近视。

青少年成为近视的“重灾区”,在东亚部分城市中大约有80%的16～18岁青少年存在近视[2-4]。我国[4]、新加坡[5]和澳大利亚[6]多项研究提示华裔学生的近视发病率已位居世界首位。流行性调查[7-8]显示,在我国及其他亚洲国家,儿童和青少年近视不仅发病年龄提前,而且呈现逐年上升趋势。2014年,中华人民共和国教育部、卫生和计划委员会最新调查表明: 目前我国共有4亿多近视患者,小学生近视率超过25%,初中生近视率达到70%,高中生近视率达到85%。这都揭示了近视发病正趋于“膨胀化”和“低龄化”。

近视不仅影响患者的生活质量,而且随着度数增加,眼轴不断增长,引起的可致盲性眼病如裂孔性视网膜脱离、黄斑病变和开角型青光眼等并发症的发病风险也相应增加,最终可能会导致视力减退或失明[9-13]。世界卫生组织公布在全球视力残疾的病例中,46.4%低视力患者和12.5%的盲与近视相关。近视已经成为全球范围内导致视力残疾的首要病因之一。

虽然近视可以通过框架眼镜、软性或硬性角膜接触镜等进行矫正,甚至通过屈光手术得以治愈,但并不能改善因眼轴增长引起的病理改变以及相关眼病的发生。因此,预防和控制近视的发生、发展是近视治疗的根本,已经成为我国现阶段眼病防治的重点工作之一。

2 阿托品滴眼液控制眼轴增长的作用机制

最新的观点认为近视的发生是由离焦学说引起的。成像聚焦在视网膜之前称为近视性离焦,聚焦在视网膜之后称为远视性离焦。在正视眼和轻度远视的人群中,周边视网膜呈相对远视状态者比呈相对近视状态者更易发展成为近视[14]。因为周边视网膜的远视性离焦会刺激眼球增长,眼轴的增长使近视度数增加[15]。

研究[16-17]认为,M胆碱能受体拮抗剂可以通过阻断眼轴增长控制近视的发展,具体机制尚未完全明确。假说之一是通过调节机制会使眼轴短暂增长,但长时间的调节会使虹膜失去弹性,眼轴增长固定并且延长,故有学者认为阿托品是由抑制调节达到治疗效果的。动物实验[18]发现阿托品没有因抑制动物调节功能来控制动物近视,证明阿托品延缓近视的作用并不是抑制调节引起的。假说之二是通过巩膜机制。有研究[16]认为阿托品是通过调节巩膜上内源性bFGF的表达,引起虹膜胶原交联增加,从而抑制近视的形成。研究[19-20]发现毒蕈碱拮抗剂是通过M4受体介导的机制防止近视进展,而其介导的位置最有可能位于视网膜。

3 阿托品滴眼液防治儿童和青少年近视的有效性

尽管作用机制不明确,但作为一种非特异性M胆碱能受体拮抗剂,阿托品滴眼液是公认的有效减缓近视发展和控制眼轴增长的首选药物。

Chua等[21]采用随机对照双盲方法,对400例亚洲近视患儿进行为期2年的1%阿托品滴眼液治疗近视的研究,发现阿托品组患儿的近视发展速度明显低于对照组,2年的近视进展为(-0.28±0.92)D,视轴长度与原先持平,维持在(-0.02±0.35)mm,而对照治疗组2年近视进展为(-1.20±0.69)D,视轴长度为(0.38±0.38)mm。两者之间近视进展相差-0.92D,视轴相差了0.40mm,表明应用1%阿托品能有效延缓近视进展和视轴的增长。Fan等[14]、Chiang等[22]等也做了相同浓度阿托品治疗近视的研究,结果均表明1%阿托品对儿童和青少年近视防治的有效性。

Liang等[15]、Shih等[23-24]研究显示了0.5%阿托品对于延缓儿童近视的有效性。在lee等[25]的非随机化试验中,21名6～12的孩子接受了0.05%阿托品,近视进展率为(0.28±0.26)D/年,较对照组有显著差异。Chia等[26]将0.5%、0.1%、0.01%的阿托品进行了平行对照试验,2年期间，0.5%、0.1%、0.01%阿托品治疗的平均近视进展分别为(-0.30±0.60)、(-0.38±0.60)、(-0.49±0.63)D,视轴平均增加(0.27±0.25)、(0.28±0.28)、(0.41±0.32)mm,证明3个治疗组有效延缓近视进展和眼轴增长,且组间差异无统计学意义。为了更彻底的研究不同浓度阿托品对儿童和青少年近视防治,Song等[27]对上述究结果进行了meta分析,建立回归模型,得到阿托品的剂量反应关系: 近视进展率=-0.728+1.281log(阿托品浓度+1),相较于安慰剂组近视进展-0.728D/年,0.05%～1%的阿托品浓度都能延缓儿童近视,但阿托品浓度越高,延缓近视进展效果越佳。

4 阿托品滴眼液防治儿童和青少年近视防治的安全性

阿托品滴眼液的治疗安全性一直是令人困扰的问题。在临床治疗过程中,阿托品可引起瞳孔散大及调节麻痹,产生畏光和近视模糊的副作用。Chia等[26]进行了为期2年的随机双盲研究,比较了0.5%、0.1%、0.01%的阿托品的治疗效果,平均近视进展为(-0.30±0.60)、(-0.38±0.60)、(-0.49±0.63)D,视轴增长度为(0.27±0.25)、(0.28±0.28)、(0.41±0.32)mm,3组差异很小。但0.01%阿托品对于调节和瞳孔的改变较其他浓度的改变是可忽略的,对于近视力也几乎没有影响。在停药时,与0.01%组的间视、明视瞳孔大小相比,0.1%组和0.5%组更大。停药12个月后各组瞳孔大小无差异,但(明视瞳孔直径0.37mm、间视瞳孔直径0.22mm)比筛查时的瞳孔大小都略小(P<0.001)。此外,研究[21,23]均显示阿托品在治疗儿童和青少年近视过程中发生不良事件概率极低,仅有小部分儿童和青少年发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等问题,其中使用高浓度阿托品患病人数较多,低浓度发生过敏性疾病的概率为0[26]。证明低浓度阿托品相对更安全。对于不同浓度阿托品产生的睫状肌麻痹、畏光、近物模糊等情况,停药后均能得到恢复,但是低浓度阿托品恢复速度更快。1%阿托品需要6个月,0.5%和0.1%的阿托品也需要几个月的时间,而0.01%阿托品恢复速度更快、恢复得更完全[28-29]。由此可见低浓度阿托品不仅保有延缓近视进展的有效性,也显著提高了使用的安全性。

长期使用阿托品可能引起视网膜光损害、并发性白内障等副作用。研究[26]发现,在停药12个月后,0.5%组调节幅度(13.24±2.72)D小于0.1%组(14.45±2.60)D和0.01%组(14.04±2.90)D。虽然这对近视没有临床效果,但在未来这种差异是否会持续,并导致老花眼的较早出现仍是问题。因此,目前阿托品在临床上仍然难以得到大范围推广,控制近视进展的手段也停滞不前。

5 阿托品滴眼液防治对儿童和青少年近视的前景

目前,全球儿童和青少年近视人数呈几何增。如任其发展、不得到良好的控制,未来高度近视人群将进一步庞大,致盲人数也相应增加,带来相当的社会问题和经济负担。因此,早期控制近视进展有着重要的医学意义及社会效益。

如何合理使用阿托品已成为一个首要研究方向,以何种浓度、何种给药方式才能平衡阿托品的有效性和安全性,或者是否可以和其他药物联合使用,将阿托品的药物效应最大化,从而有效降低近视发病率,控制近视发展,降低并发症的发生,减少致盲率等成为儿童和青少年近视防治啓待解决的重要内容之一。

6 结 语

近视已经成为一个公共卫生问题,是我国现阶段眼病防治的重点工作之一。阿托品滴眼液被全球公认为最有效延缓近视进展药物,高浓度阿托品具有出色的延缓近视进展的效果,但会产生畏光、视近模糊等较强副作用；低浓度阿托品安全性较高,但延缓近视进展能力较弱。如何合理地使用阿托品已成为一个重要研究方向,目的将阿托品的药物效应最大化,有效降低儿童近视患病率,有效控制近视发展,降低晚期并发症的发生,减少致盲率。

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Research progress of atropine in treatment of childhood myopia

HANWen-ting,XUWei，RONGAo

(Dept. of Ophthalmology, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai 200065, China)

Childhood myopia becomes a public health problem, but there is little efficient therapy for it. Although atropine eye drop has recognized as an effective drug to slow the progression of myopia, its side effects are of controversy. This article reviews the efficacy, safety and perspective of atropine in treatment of childhood myopia.

childhood myopia; atropine; efficacy; safety

10.16118/j.1008-0392.2016.01.026

2015-09-06

上海市卫生和计划委员会科研项目(201540252)

韩雯婷(1991—),女,硕士研究生.E-mail: summerh0719@163.com

徐 蔚.E-mail:vvxuwei@163.com

R 778.1+1

A

1008-0392(2016)01-0120-04