刘晓燕　刘　剑　高　宇

(承德医学院附属医院内分泌科，河北　承德　067000)



小檗碱调节糖脂代谢机制研究进展

刘晓燕刘剑1高宇

(承德医学院附属医院内分泌科，河北承德067000)

小檗碱；糖尿病；胰岛素抵抗；血脂异常

2型糖尿病(T2DM)占DM 90%以上。对于T2DM的治疗除饮食和运动之外，还包括口服降糖药物和皮下注射胰岛素。通过降糖治疗可有效减少DM并发症，但临床用药的副作用，如二甲双胍和阿卡波糖的胃肠道反应、噻唑烷二酮类增加心血管疾病的风险等限制其临床应用。传统中药具有多方位、多环节、多靶点的特点，在DM治疗中历史悠久，其中，黄连及其组成小檗碱在糖脂代谢方面有广泛的应用前景。本文就近年国内外针对小檗碱降糖、调脂机制的研究进展进行综述。

1　小檗碱的来源及化学特性

小檗碱是植物季铵盐，属于异喹啉类生物碱组，集中在大多数植物的根、茎、干部位，如黄连、北美黄连、金印草根(白毛莨)、冬青叶小蘖(奥勒冈葡萄根)、欧洲伏牛(伏牛花)、欧洲小檗、心叶青牛胆、古山龙属等。小檗碱作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染。现代药理研究发现它还有抗心律失常、扩张冠状血管、降血糖、调血脂、抗肿瘤等作用，被广泛应用于心律失常、心力衰竭、DM、高脂血症等疾病的治疗中。小檗碱的化学结构含有季碱，它以盐的形式比如盐酸小檗碱或硫酸小檗碱进行商品化应用于临床。

2　小檗碱改善胰岛素抵抗(IR)和降糖的机制

多项基础和临床证据〔1〕显示小檗碱通过多种机制参与葡萄糖代谢。在培养的人肝细胞和大鼠骨骼肌细胞中，小檗碱通过蛋白激酶C增加胰岛素受体mRNA的表达。自从小檗碱作为胰岛素增敏剂被观察以来，它的药效与二甲双胍不同。实验动物模型研究〔2〕表明，在T2DM小鼠模型中，小檗碱通过一种涉及视黄醇结合蛋白(RBP)-4和葡萄糖转运因子(GLUT)-4机制，显示出比二甲双胍更好的空腹血糖值及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)且改善IR。

小檗碱降糖机制不仅简单地表现在胰岛素增敏剂的功能上，它还有可能直接作用于胃肠道，在高脂饮食和链脲佐菌素诱导的T2DM大鼠中，给予大鼠小檗碱100 mg·kg-1·d-1的剂量2 w，发现小檗碱与血浆及肠道胰高血糖素样肽2水平上升，高胰岛素血症和IR改善有关联〔3〕。

证据〔4〕表明小檗碱的降糖机制也可能表现促泌剂功能，给予DM大鼠小檗碱，并与磺酰脲类格列本脲药物进行比较，观察促分泌作用，发现剂量依赖的小檗碱增强了葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用，增加肝细胞核因子(HNF)-4α的mRNA的翻译和葡萄糖激酶活性，从而表现出一种不同于磺脲类药物的促胰岛素效应。有研究〔5〕却观察到小檗碱抑制小鼠胰岛素瘤细胞胰岛素分泌。然而，胰岛细胞瘤是一种特殊的条件，胰岛素分泌在胰岛瘤细胞水平上会发生改变，因此出现不同结果。

在具有IR的小鼠胚胎成纤维(3T3-L1)脂肪细胞模型中的，小檗碱逆转胰岛素受体底物(IRS)-1 Ser307的磷酸化、提高胰岛素刺激葡萄糖转运及逆转游离脂肪酸诱导的IR。在非酒精性脂肪肝的小鼠肝脏里，小檗碱通过上调IRS-2 mRNA的表达减轻IR〔6〕。在对3T3-L1脂肪细胞研究〔7〕中，小檗碱没有增强IRS-1和胰岛素受体酪氨酸磷酸化，而是提高了细胞GLUT-4水平及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性，这与GLUT-1介导的葡萄糖摄取有关。

研究表明小檗碱的全身生物利用度相对较低，但是它凭借对某些细菌的显著抗菌作用来调节肠道菌群，同时可发挥降糖作用〔8〕。在动物模型中，小檗碱明显减少硬壁菌门和拟杆菌门占菌落总数的比例，这可能抑制膳食中多糖的降解，降低潜在卡路里摄入，而且激活禁食诱导脂肪因子(FIAF，由肠内微生物负性调控的一种关键蛋白)及在内脏脂肪组织中的线粒体能量代谢的相关表达〔9〕。因此，小檗碱似乎能抑制肠道黏膜双糖酶，下调蔗糖-异麦芽糖酶的活性，进而改善实验动物乙二醇耐受，作用原理类似于阿卡波糖。

3　小檗碱降脂作用机制

多项研究〔10〕发现，小檗碱的降脂效应主要是通过细胞外信号调节激酶(ERK)依赖方式调节肝低密度脂蛋白受体(LDL-R)含量及通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路增加LDL-R启动子转录活性，促进LDL-R表达。肝细胞表面LDL-R代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致极低密度脂蛋白(VLDL)代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少，也导致VLDL及甘油三酯相应下降。此外，小檗碱诱导降低枯草溶菌素转化酶(PCSK)9基因的转录水平，通过与细胞表面受体的表皮生长因子A结合及穿梭于LDL-R的溶酶体降解，PCSK9基因转录后下调LDL-R。Li 等〔11〕也报道过PCSK9 的抑制机制与肝细胞核因子HNF-1α下调有关。

小檗碱所具有的稳定LDL-R mRNA的效应是通过减少LDL-R mRNA 3′端的非编码区，此编码区结合了不均一核糖核蛋白Ⅰ和KH型剪接调控蛋白(KSRP)，KSRP是LDL-R mRNA稳定性的关键的调制器。除LDL-R表达上调外，人们也提出了一些其他机制。在3T3-L1细胞里，通过小檗碱治疗，瘦素、 转录因子像固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1C和CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP)-α，氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ、脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、 脂酰辅酶A合成酶及脂蛋白脂肪酶都会减少。小檗碱激活AMPK同时阻断丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信号通路，从而抑制脂质的合成及小檗碱对AMPK的作用被分裂原活化(MEK)抑制剂所阻断，这提示在这两种途径之间有联系。总体而言，小檗碱抗高脂血症效果不直接与剂量相关。

给予高脂饮食喂养SD大鼠胃管内灌入小檗碱200 mg·kg-1·d-116 w，与对照组相比，小檗碱治疗组体重下降，血同型半胱氨酸、总胆固醇和LDL-C下降，分子机制涉及上调LDL-R mRNA水平，抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)基因表达，肝脏载脂蛋白(Apo)E mRNA表达增加，但ApoA1和清道夫受体(SR)mRNA没有改变，该实验中小檗碱治疗组中血管未见动脉粥样硬化性改变〔12〕。Cao等〔13〕研究发现，小檗碱通过激活AMPK途径降低甘油三酯水平，部分是由于上调脂肪分解有关基因、抑制脂肪合成的基因表达。口服小檗碱后其代谢产物的活性形式有可能成为降脂功能的候选药物之一。

4　小檗碱在临床实践的应用

大规模人体糖脂代谢研究数据较少。在亚洲T2DM患者给予小檗碱500 mg，3次/d，与对照组比较减少糖化糖化血红蛋白(-2%)，空腹血糖(-44%)，餐后血糖 (-45%)，空腹血浆胰岛素(-28%)和IR指数(HOMA-IR)(-44.7%)〔14〕。36例初发T2DM患者随机分配到小檗碱治疗组和二甲双胍治疗组(500 mg/d)3个月，发现小檗碱的降糖作用与二甲双胍类似〔15〕。小檗碱治疗组，明显降低糖化血红蛋白〔从(9.5±0.5)%降至(7.5±0.4)%，P<0.01〕、空腹血糖〔从(10.6±0.9)降至(6.9±0.5)mmol/L，P<0.01〕、餐后血糖〔从(19.8±1.7)降至(11.1±0.9)mmol/L，P<0.01〕、血浆甘油三酯〔从(1.13±0.13)降至(0.89±0.03)mmol/L，P<0.05〕。此外，与安慰剂相比，T2DM患者在接受小檗碱治疗前后，游离脂肪酸发生显著变化，C13脂肪酸浓度显著减少〔16〕。

Affuso 等〔17〕把50例患者随机分到机能性食品组和安慰剂组进行6 w实验。机能性食品组药物成分包括500 mg小檗碱、200 mg红曲米(含有少量洛伐他汀)及10 mg 普利醇。在随后进行为期4 w的扩大试验，所有样本全部接受机能性食品组药物。有关机能性食品组的主要结果指标如总胆固醇、血浆甘油三酯、LDL-C的含量下降。在64例患有代谢症候群患者中，评估安慰剂组及机能性食品组(有小檗碱、普利醇及红曲米组成)的效果，18 w后，与安慰剂组相比，有机能性食品组HOMA-IR明显降低，总胆固醇与LDL-C也显著下降，但甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇不受影响。此外在患者食用完标准复合餐以后，血液中的葡萄糖和胰岛素含量明显减少。与安慰剂组相比，有机能性食品组的血流介导的内皮依赖性血管舒张功能加强且动脉收缩期血压明显降低〔18〕。对12名健康受试者接受为期1个月的小檗碱治疗，另选11名健康受试者作为对照，研究者对细胞内活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)的生成、NADPH氧化酶(NOX)4蛋白表达分别进行检查。与对照组相比，小檗碱组的血清丙二醛和循环 CD31+/CD42-MPs水平明显下降，这与血流介导的内皮依赖性血管舒张功能的升高有关。证实小檗碱治疗方法通过部分降低血管内皮细胞氧化应激来改善血管内皮功能〔19〕。近期一项针对患有多囊卵巢综合征的妇女展开的研究表明接受小檗碱的治疗组腰围和腰臀比、空腹血糖和空腹血浆胰岛素、胰岛素曲线下面积、HOMA-IR下降，并与接受二甲双胍的治疗方法相比有类似的下降值〔20〕。

5　小檗碱的安全性和不良反应

在大多数临床试验中，小檗碱已被证明是安全的。但据报道〔21〕，小檗碱在一小部分患者中造成恶心、 呕吐、 便秘、 高血压、 呼吸衰竭和感觉反常，但是这些不良反应的临床证据在文献中并不很多。在小檗碱的使用中，罕见的不良影响包括头痛、 皮肤过敏、 颜面潮红、心动过缓。不是任何一种水肿都和小檗碱的使用有关，小檗碱与许多处方药之间有潜在药物的相互作用，因为小檗碱抑制体内外p450 氧化酶的活动〔21〕，小檗碱也调控p450s基因表达。此外，由于对新生儿潜在的不良反应，孕妇和哺乳期妇女禁用小檗碱。口服小檗碱主要通过肝脏代谢，因此，小檗碱对于肾病患者是安全的〔22〕。

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〔2015-03-21修回〕

(编辑王一涵)

承德市科技局指导项目(No.200922075)

高宇(1973-)，女，主任医师，博士，硕士生导师，主要从事糖尿病与脂代谢研究。

刘晓燕(1965-)，女，主任医师，主要从事内分泌代谢疾病研究。

R587

A

1005-9202(2016)16-4117-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.115

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