李　斌　邢凌霄

(河北医科大学第四医院呼吸内科，河北　石家庄　050000)



·肿瘤·

经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗非小细胞肺癌后的失败模式及临床意义

李斌邢凌霄1

(河北医科大学第四医院呼吸内科，河北石家庄050000)

目的探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的失败模式及其临床意义。方法回顾性分析77例经EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者的复发、转移情况，分析不同失败模式下患者的疾病无进展生存时间差异。结果均出现病灶转移、复发等疾病进展现象；其中73例(94.81%)单个病灶部位疾病进展，4例(5.19%)全身多处转移复发；49例(63.64%)出现新病灶导致疾病进展，28例(36.36%)原有病灶出现进展；肺部病灶进展34例(44.16%)，肺外病灶进展40例(51.95%)〔中枢神经系统疾病进展20例(25.97%)，骨肿瘤病灶进展13例(16.88%)，肝脏病灶进展2例(2.60%)，肾脏病灶进展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺内及肺外病灶进展3例(3.90%)。肺外病灶进展患者的疾病无进展中位生存时间(12个月)显著长于肺内病灶进展(7个月)和肺内+肺外病灶进展患者(6个月)(P<0.05)。结论肺部和中枢神经系统疾病进展是EGFR-TKIs治疗NSCLC患者失败的主要模式，肺部进展患者的无疾病进展生存时间较短。

表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌；失败模式

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌发病率的15%〔1〕，其恶性程度高、倍增时间短、转移快速且累及组织或器官范围广。该病虽对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但易发生继发性耐药，易复发〔2〕，因此选择传统的化疗和外科手术治疗均疗效欠佳。表皮生长因子受体(EGFR)属于一种过度表达于大部分恶性肿瘤细胞的跨膜酪氨酸激酶受体〔3〕，其表达水平和恶性肿瘤不良预后、转移速度及生存时间具有相关性，因此其及下游相关因子和配体常被作为各类靶向治疗靶点〔4〕。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可抑制肿瘤细胞酪氨酸激酶磷酸化效应，切断EGFR下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成、生长，并加快其凋亡和阻止癌细胞转移〔5〕。多数NSCLC患者会对EGFR-TKIs产生耐药性或无效，导致治疗失败〔6〕。本文回顾性分析EGFR-TKIs治疗NSCLC患者失败模式及临床意义。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾性分析本院肿瘤防治中心2010～2013年77例经EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者，男48例，女29例，年龄39～74岁，平均(59.3±11.6)岁；吸烟32例；病理检查：腺癌74例，鳞癌3例；临床分期：ⅢB期14例，Ⅳ期63例；化疗史65例，放疗史31例；EGFR-TKIs治疗药物：吉非替尼13例，厄洛替尼64例。

1.2纳入排除标准纳入标准：①均经过病理学检查证实为NSCLC患者；②经EGFR基因突变检测均为阳性；③患者愿意接受EGFR-TKIs治疗；④接受EGFR-TKIs单药治疗后随诊检查确诊患者病情出现进展〔7〕；⑤知情同意。排除标准：①EGFR-TKIs治疗后患者的疾病情况未进行评价；②EGFR-TKIs治疗后患者的肿瘤控制时间<3个月；③合并全身性感染性疾病的患者；④伴有严重的肝肾功能障碍的患者。

1.3治疗方法40例身体条件较优，无吞咽困难，口服吉非替尼(药品名易瑞沙，国药准字J20100014，AstraZeneca UK Limite生产)250 mg/d；37例身体条件较差，静脉给予多西他赛(药品名泰索帝，国药准字J20140039，Sanofi-Aventis Deutschland GmbH生产)75 mg/m2，1 h静脉给药，每3 w重复。患者治疗均持续至疾病进展、或出现不可耐受性不良反应、患者主动要求或医生观察认可停止治疗。预防性用药可将多西他赛减量至60 mg/m2。

1.4临床疗效评价近期疗效评价标准〔8〕：参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，疾病控制=CR+PR+SD。治疗前均接受CT、头颅CT、磁共振成像(MRI)、血常规、生理生化指标检查，治疗后第4、8周经影像学检查和治疗效果评价，之后每隔4 w评价治疗效果，以患者出现疾病进展作为随访终点。

1.5统计学方法采用SAS9.1统计软件进行Log-rank秩和检验。

2　结　果

2.1失败模式情况随访3～19个月，均出现病灶转移、复发等疾病进展现象；其中73例(94.81%)单个病灶部位疾病进展，4例(5.19%)全身多处转移复发。49例(63.64%)因出现新病灶导致疾病进展，28例(36.36%)原有病灶出现进展。肺部病灶进展34例(44.16%)、肺外病灶进展40例(51.95%)〔中枢神经系统疾病进展20例(25.97%)，骨肿瘤病灶进展13例(16.88%)，肝脏病灶进展2例(2.60%)，肾脏病灶进展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺内及肺外病灶出现进展3例(3.90%)。

2.2不同失败模式患者无疾病进展时间比较肺外病灶进展患者的疾病无进展中位生存时间(12个月)显著长于肺内病灶进展(7个月)和肺内+肺外病灶进展患者(6个月)(P<0.05)。见图1。

2.3不良反应观察主要不良反应表现为皮疹16例(20.78%)，腹泻8例(10.39%)，肝功能损害4例(5.19%)，肾功能损害2例(2.60%)，口腔溃疡3例(3.90%)，其他3例(3.90%)。

3　讨　论

分子靶向治疗作为一种新型抗肿瘤治疗方式，其通过阻断肿瘤细胞信号通路可显著抑制和减缓肿瘤细胞生长、增殖，并具有起效快速、不良反应较低等优势，在NSCLC等治疗中获得优秀效果〔9〕。EGFR-TKIs疗效和EGFR基因表达及其和K-ras基因突变状况具有密切相关性，因此，部分患者由于基因差异而对靶向药物产生明显耐药性或靶向治疗根本无效〔10〕，也有患者在靶向治疗初期病情得到显著控制，但随着时间推移又快速出现肿瘤恶化及进展。随着针对引起靶向治疗获益和诱发耐药产生机制研究的不断深入，明确决定EGFR-TKIs治疗失败的关键点可显著改善NSCLC治疗疗效，从而对各类癌症治疗具有积极的指导意义。既往研究将EGFR-TKI治疗失败模式分为三类，即快速、缓慢及局部进展型，认为癌症患者后续治疗阶段内均可采取继续化疗、TKI治疗和(或)化疗+TKI治疗〔11〕。

本研究提示患者出现单个病灶部位疾病进展发生率远高于全身多处转移复发率，可见靶向药物能够较明显抑制肺内及原发病灶进展，但对远处转移疗效较差。建议肾动态显像评价肺癌术后患者化疗早期肾癌灶转移程度〔12〕。NSCLC靶向治疗失败后，肿瘤进展主要在中枢神经系统，脑转移属于NSCLC患者EGFR-TKI治疗失败主要模式之一。这可能因为患者血脑屏障遭到破坏，从而使得肺癌细胞直接转移并定植脑组织。推断靶向药物治疗后NSCLC患者对靶向药物产生耐药性也可能造成肺癌细胞向中枢神经系统转移。骨转移发生率低于神经转移，这可能因为EGFR-TKI能够显著抑制破骨细胞活化及骨溶解因子产生，从而减缓或甚至阻止成骨/基质细胞增殖和破骨细胞分化，从而改变NSCLC肿瘤细胞诱导溶骨性活性，抑制骨转移。因此，进行针对EGFR-TKI治疗失败模式下的NSCLC患者应及时颅脑MRI检查，及早发现和治疗神经系统肿瘤细胞转移。本研究采用EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者的主要不良反应表现为皮疹、其次为腹泻，这与其他研究中显示EGFR-TKIs治疗虽然细胞毒性轻〔13〕，但可致机体皮肤及胃出现轻度不良反应相一致，而多数患者对其具有耐受性。NSCLC产生及发展机制受到多靶点影响，故长期EGFR-TKIs治疗难免会使得患者产生耐药性，建议停顿一段时间再用药。

综上，肺部和中枢神经系统疾病进展是EGFR-TKI治疗NSCLC患者失败的主要模式，应定期复查颅脑MRI及胸部CT。但本研究局限在于未对EGFR-TKIs剂量和用药方式对NSCLC进展的影响进行深入分析。

1张琰彬,焦丽静,董昌盛,等.中医药联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌研究现状〔J〕.中医杂志,2015;56(10):888-91.

2庞林荣,陈俊,黄佳,等.盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究〔J〕.浙江医学,2015;37(20):1668-73.

3黄晓明.EGFr-TKIs治疗NSCLC证候变化规律及金复康口服液逆转吉非替尼耐药的分子机制研究〔D〕.上海：上海中医药大学，2015.

4Ren Y,Lu L,Liu Y,etal.siRNA delivered by EGFR-specific scFv sensitizes EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells〔J〕.Biomaterials,2016;2(76):196-207.

5Wu HR,Zhai WZ,Zhong XN,etal.Neoadjuvant and adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)therapy for lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2015;4(1):82-93.

6项振飞.非小细胞肺癌脑转移放疗疗效及预后分析〔D〕.杭州：浙江大学，2015.

7Zhou T,Jiang CC.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2014;3(6):370-2.

8吴侃,王冰,夏冰,等.放疗联合EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌新进展〔J〕.中国肿瘤临床,2015;11(23):1113-7.

9邓立力,邓洪滨,王文秀,等.TRAIL联合舒尼替尼对EGFR-TKIs抵抗的A549细胞株的抗肿瘤作用〔J〕.中国肿瘤,2015;24(2):142-8.

10Rosell E,Carcereny T,Morán L,etal.The epidermal growth factor receptor(EGRF)in lung cancer〔J〕.Translat Respir Med,2015;1(3):1-8.

11李倩雯,周瑜,李珂,等.蛋白激酶CK2抑制剂对非小细胞肺癌生长迁移及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的影响〔J〕.中华实验外科杂志,2015;32(8):1772-4.

12高鹏，邱岩，王远鹤.肾动态显像评价肺癌术后患者化疗早期肾功能损害的临床价值〔J〕.现代仪器与医疗,2014;20(6):44-5.

13孙红梅,陈文彰,燕丽香,等.非小细胞肺癌脑转移瘤不同治疗方法的疗效评价以及预后分析〔J〕.现代肿瘤医学,2013;21(3):568-72.

〔2015-02-22修回〕

(编辑苑云杰)

国家自然科学基金项目(No.81101482)

李斌(1979-)，男，硕士，主治医师，主要从事肺癌研究。

R734.2

A

1005-9202(2016)16-3974-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.048

1河北医科大学基础所病理室