徐　敏　乔鲁军

(胜利油田中心医院神经内科，山东　东营　257034)



不同剂量乌司他丁对严重脓毒症患者降钙素原、白介素-10及28 d死亡率的影响

徐敏乔鲁军

(胜利油田中心医院神经内科，山东东营257034)

摘要〔〕目的探讨不同剂量乌司他丁对严重脓毒症患者降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)-10及28 d死亡率的影响。方法选取严重脓毒症患者80例，随机分为对照组(安慰剂)及治疗组(低、中、高剂量乌司他汀)，所有患者均在积极控制原发感染基础上相应加入生理盐水、0.5、1.0、2.0万U/kg乌司他丁治疗，计算急性生理与属性健康评分(APACHE)Ⅱ，监测肝肾功能、N末端-B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、PCT、IL-10，分析各组感染部位、细菌种类构成比、ICU非呼吸机住院时间，计算28 d死亡率。结果各组患者基本情况、PCT、28 d死亡率未见统计学差异，而IL-10乌司他丁使用组较对照组升高幅度减少(P<0.05)，并可见剂量依赖关系。结论乌司他丁未影响严重脓毒症患者PCT下降趋势，对IL-10的恢复有良好的改善，但以28 d死亡率为研究终点，并未见明显改善。

关键词〔〕脓毒症;乌司他丁;降钙素原;白细胞介素-10;28 d死亡率

第一作者：徐敏(1981-)，女，硕士，主治医师，主要从事危重患者抢救的研究。

脓毒症作为ICU最主要的病种，一直受到关注，近年来在早期诊断方面，降钙素原(PCT)的作用已被大量临床试验证实〔1〕，但在治疗方面，脓毒症的死亡率仍未见明显下降，这可能与ICU多重耐药菌的流行、多脏器受累逆转困难等因素有关。乌司他丁作为减缓炎症反应、抑制脏器受累的药物不断受到关注，但乌司他丁的剂量一直未有定论，且有愈用愈大的趋势，本研究旨在评估不同剂量乌司他丁对PCT、28 d死亡率、白细胞介素(IL)-10的影响。

1对象与方法

1.1研究对象入选标准：①年龄≥18岁符合严重脓毒症的诊断标准〔2〕；②急性生理与属性健康评分(APACHE)Ⅱ≥12分。排除标准：①濒死状态、因心脑血管意外突然死亡者；②获得性免疫缺陷综合征、器官移植、恶性肿瘤；③非细菌感染；④对乌司他丁过敏。

1.2分组2012年6月至2013年8月我院ICU收治符合严重脓毒症诊断标准的有147例，排除67例，入选男55例，女25例，随机分为对照组(安慰剂)和治疗组(低、中、高剂量乌司他丁)，每组20例。患者微生物培养送检率100%，培养阳性率92.5%。各组患者基本情况差异无统计学意义，见表1。

表1各组年龄、性别、药物疗程、血管活性药使用率比较(n=20)

组别年龄(岁)性别(男/女)NS/乌司他丁疗程(个月)血管活性药物使用率(%)对照组66.8±13.113/78.8±3.945低剂量组63.9±18.115/58.6±4.040中剂量组68.1±16.913/79.4±4.140高剂量组67.0±16.814/69.3±4.145

1.3治疗方法均积极控制感染，必要时予抗休克治疗。治疗组中，相应加用乌司他丁0.5、1.0、2.0万U/kg，分3次溶于20 ml生理盐水(NS)中，使用微量泵5 min泵入，每8 h 1次，根据患者炎症反应决定疗程，对照组则以20 ml NS作为安慰剂。

1.4检测指标入科后评估APACHEⅡ评分，监测肝肾功能、N末端-B型钠尿肽前体(NT-proBNP)，并检测治疗后第1～7天PCT、第1天及治疗结束时IL-10水平，计算28 d死亡率。

1.5统计学方法采用SPSS19.0软件进行方差分析、χ2检验。

2结果

2.1治疗后7 d内生化指标的比较与对照组相比，治疗组谷丙转氨酶(ALT)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)和NT-proBNP等指标均无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.2感染部位、微生物种类比较与对照组比较，治疗组感染部位和微生物种类变化均无差异(P>0.05)，见表3。

2.3PCT比较与对照组比较，低剂量治疗组PCT均明显上升(P<0.001)，但是中剂量和高剂量治疗组未见明显统计学差异(P>0.05)，见表4。

组别APACHEⅡ(分)D-vf(d)ALT(U/L)HDL(mmol/L)Cr(μmol/L)NT-proBNP(pg/ml)对照组26.35±7.176.55±6.01145.0±309.90.830±0.396180.48±173.669728.34±10346.73低剂量组28.25±7.756.10±6.5073.5±127.71.215±2.175151.07±117.036890.32±8829.80中剂量组26.85±4.376.70±4.59179.3±640.70.808±0.294120.20±116.318043.85±13204.46高剂量组26.85±3.754.6±3.9571.8±64.50.733±0.231127.15±128.478186.12±12617.01

表3各组感染部位、微生物种类比较(n,n=20)

组别 感染部位 微生物种类 肺部血腹腔其他阴沟肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌其他多重耐药菌对照组1540115433514低剂量组1631106312612中剂量组1730024421813高剂量组1730114612611

组别第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天对照组14.099±29.66611.445±24.9928.437±20.0295.527±13.3703.524±7.1912.267±4.4711.400±2.698低剂量组20.106±35.1871)16.927±30.4971)12.271±25.6331)6.640±12.5091)5.174±13.2201)2.796±6.6631)2.172±5.4821)中剂量组13.815±27.84813.061±23.7548.466±17.8545.963±13.3143.470±7.2252.289±4.9141.697±3.695高剂量组13.516±26.75710.347±19.5147.709±14.1174.904±8.6123.524±7.1912.515±5.8331.221±2.442

与对照组比较：1)P<0.01

2.4IL-10比较与对照组比较，3个治疗组IL-10均见升高(P<0.05)，但三组间比较可见随乌司他丁浓度升高，IL-10升高幅度减小(P<0.05)，见表5。

2.528 d死亡率比较对照组、低、中、高剂量组28 d死亡率分别为35%、25%、30%、30%，各组无统计学差异(P=0.490)。

组别第1天第7天对照组91±42169±68低剂量组105±441)157±641)中剂量组101±581)2)149±701)2)高剂量组99±601)2)133±761)2)

与对照组比较：1)P<0.05；与前一剂量比较：2)P<0.05

3讨论

乌司他丁抑制多种水解酶的活性〔3〕。早期被用于胰腺炎的治疗，后由于其抗炎效果，亦推广于全身炎症反应综合征(SIRS)的治疗。脓毒症即为感染引起的SIRS状态，临床上，往往在严重脓毒症时使用该药，目前有文献〔4〕支持该药治疗效果与其剂量正相关，但亦有研究〔5〕得出相反结论，因此我们设计该课题期望初步阐述乌司他丁对严重脓毒症的剂量效应关系。

本研究中，低剂量治疗组PCT治疗后均明显上升，而中剂量和高剂量治疗组PCT下降，但未见剂量依赖关系。因考虑到PCT与细菌荷载、感染严重程度正相关〔6〕。本研究分析了各组患者细菌种类、感染部位，并比较其构成比，未见统计学差异，但亦因患者感染部位、程度不同，本研究各组所测PCT值离散程度较高，因样本量有限，尚不能进行亚组分析，这是本研究的局限性，亦可能是本研究与其他单病种临床试验结论不一致的原因。

IL-10是体内主要的抑炎因子，IL-10水平往往反映机体炎症水平，与脓毒症患者死亡率呈正相关〔6〕，在本研究中，乌司他丁治疗后IL-10水平与对照组相比均有升高，且成剂量依赖关系，但在试验终点28 d死亡率的观察上，并未见统计学差异。

总之，本试验观察乌司他丁可以降低严重脓毒症患者IL-10的上升水平，未能使PCT的下降更趋明显，亦未发现可以改善28 d死亡率，但受样本量的限制，未能进行亚组、分层分析，在今后的临床试验中尚需进一步完善。

参考文献4

1Elisa P,Marco U,Claudia G,etal．Role of presepsin for the evaluation of sepsis in the emergency department〔J〕.Clin Chem Lab Med,2014;52(10):1395-400.

2Rose WE,Eickhoff JC,Shukla SK,etal．Elevated serum interleukin-10 at time of hospital admission is predictive of mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia〔J〕．J Infect Dis,2012;206(10):1604-11.

3万少兵.乌司他丁对缺血再灌注大鼠心肌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10基因表达的影响〔J〕．武汉大学学报医学版，2011;32(5):593-4.

4Wang S,Wang J,Chen X,etal．Does urinary trypsin inhibitor have a role in acute lung injury induced by pulmonary contusion:a basic research in a model of rats〔J〕.Am J Ther,2013;21:447-52.

5Park JB,Kim SH.Effects of ulinastatin on postoperative blood loss and hemostasis in atrioventricular valve surgery with cardiopulmonary bypass Korean〔J〕.Thorac Cardiovasc Surg,2013;46(3):185-91.

6李文雄，陈惠德，王小文，等.脓毒症患者血清TNF-α、IL-10水平、IL-10、TNFα比值的变化及其临床意义〔J〕.中华普通外科杂志，2003;4(18)：229-31.

〔2015-05-17修回〕

(编辑曹梦园)

通讯作者：乔鲁军(1969-)，男，主任医师，主要从事危重患者血流动力学研究。

中图分类号〔〕R969〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7166-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.093