西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌有效性和安全性Meta分析

2016-01-28项景芳

中国老年学杂志 2015年24期

关键词：Meta分析乳腺癌

芦　琴　项景芳　张　秉

(赣州市第五人民医院，江西　赣州　341000)

西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌有效性和安全性Meta分析

芦琴项景芳1张秉2

(赣州市第五人民医院，江西赣州341000)

摘要〔〕目的评价西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌临床有效性及安全性。方法在PubMed、EMBASE、CENTRAL、CBM和CNKI等数据库中检索从创建以来至2014年12月关于西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌对照试验的文献，由研究人员对文献进行筛选和数据提取，并用RevMan 5.0进行Meta分析。结果纳入10项研究，共705例乳腺癌患者，其中西黄丸干预组334例和对照组331例。Meta分析显示：两组近期有效率、KPS评分(生活质量)、部分免疫细胞表达(CD3、CD4)均优于单纯西医治疗(P<0.05)；但两者免疫细胞CD8、CD4/CD8表达无统计学差异(P>0.05)。在减轻西医治疗不良反应上，西黄丸/胶囊辅助治疗有助于改善西医治疗诱导的白细胞减少、贫血、血小板减少、胃肠道反应以及肝、肾功能受损等不良反应，但无统计学差异(P>0.05)。结论西黄丸/胶囊辅助治疗可以在一定程度上提高西医治疗乳腺癌的疗效。 1.3文献筛选及数据提取由2名研究者独立阅读检索所获得文献的题目和，剔除明显不符合纳入标准的文献。对潜在符合纳入标准的文献进行全文阅读，依据纳入和排除标准确定是否最终纳入研究，并进行交叉核对。入选资料由2名研究者分别摘录，然后由2名研究者在资料提取之前讨论决定资料提取的内容。为避免主观偏见，资料提取时隐去了作者的姓名、论文发表的刊物名称、年份及国家。如遇分歧，可以请第3名作者决定。由2名研究者独立提取以下数据：(1)研究设计概况，包括研究对象随机化分组方法、人口学特征、盲法实施等；(2)联合组与单药治疗组样本量，临床疗效有效率、KPS评分、不良反应。 2.1文献筛选情况及纳入研究的特征共获得615篇潜在相关文献。经过阅读题目、和全文后，剔除不合格文献605篇，纳入合格文献10篇〔6～15〕共705例研究对象，纳入研究文献的特征见表1。

关键词〔〕乳腺癌；西黄丸；西黄胶囊；Meta分析

第一作者：芦琴(1980-)，女，主治中医师，主要从事中医医史文献研究。

目前西医认为手术仍是乳腺癌治疗的最有效的手段〔1〕。但无论采用西医何种治疗方法均可能给乳腺癌患者带来不能耐受的并发症及毒副作用，并给患者精神及经济带来沉重的负担，从而严重影响了患者的生活质量〔2,3〕。因此，如何对西医治疗后的乳腺癌患者出现的并发症、后遗症及严重的毒副作用进行治疗，从而提高患者生活质量、延长患者生命有着重要的临床意义。近年来，临床上广泛采用西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌，但这些实验结果并不完全一致，对联合治疗的疗效尚缺乏疗效和安全性评价。本文采用Meta分析方法对西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌的相关研究结果进行系统评价。

1材料与方法

1.1计算机检索在中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)中检索中文文献，中文检索词：乳腺癌、西黄丸、西黄胶囊，在PubMed、EMBASE、CENTRAL等数据库中检索外文文献，中英文限制，英文检索词：Breast cancer，Xihuang pill，Xihuang capsule；检索时间范围从创立至2014年12月。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1纳入标准①经病理/细胞学证实或经影像学检查诊断为乳腺癌或按《中国常见恶性肿瘤诊治规范》临床诊断标准或中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版)〔4〕诊断为乳腺癌；②均为有对照组的试验；③干预措施为西黄丸/胶囊辅助西医疗法的比较；④研究对象纳入研究前未使用过其他中药类抗肿瘤药物。

1.2.2排除标准①无对照组的试验；②中英文以外的文献；③非治疗性的临床研究、动物实验及综述类文献；④组间均衡性差，两组无法比较的研究及无相关结局指标的研究；⑤重复发表的研究取最新、最全的数据；⑥干预措施非西黄丸/胶囊治疗乳腺癌与单纯西医治疗比较；⑦研究对象纳入研究前使用过其他中药类抗肿瘤药物。

1.4主要结局指标①治疗有效率、KPS评分改善了；②免疫功能指标(CD3、CD8、CD4、CD4/CD8)变化；③不良反应：血液毒性反应(白细胞、红细胞、血小板)、胃肠道反应、肝功能、肾功能。

1.5文献质量评价综合 Jadad 随机对照试验评分法〔5〕、Cochrane 评价手册 Handbook 4.2.6中随机对照试验质量的标准进行评价，主要评价项目:①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无随访。

1.6统计学分析采用Mantel-Haenszel方法计算各项研究和合并后的相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)。各研究间的异质性检验采用CochraneQ检验方法。如果检验结果提示不存在明显异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行合并分析；反之，如结果提示存在明显异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行合并分析，并根据异质性可能原因进行分层分析。采用Cochrane漏斗图方法对发表偏倚进行评估。上述所有分析均通过RevMan5.0软件完成。

2结果

表1纳入研究的基本特征

纳入研究(年份)例数(R/C)年龄(女)干预措施(R/C)疗程KPS评分不良反应质量评分洪日等〔15〕(2014)42/42-西黄丸+TEC6个周期,21d/周期-提及3王志月等〔7〕(2002)32/2845~65西黄丸+CAF2个周期,21d/周期≥50提及1潘国凤〔9〕(2012)30/3045~73西黄丸+来曲唑2个周期,30d/周期-提及2侯永超等〔14〕(2013)40/4056~57西黄丸+来曲唑1个周期,30d/周期-未提及1周和超等〔6〕(2014)22/2142~57西黄胶囊+放疗6个周期,7d/周期-未提及1毛丹等〔10〕(2014)34/3430~56西黄胶囊5年≥80未提及2金娟等〔12〕(2010)30/3028~69西黄丸+CEF2个周期,42d/周期≥50未提及1沈雁鸣〔8〕(2014)20/2045~73西黄丸1个周期,30d/周期-提及2贾文娟等〔13〕(2009)40/4032~72西黄丸+唑来注射液2个周期,30d/周期-提及1毛丹等〔11〕(2014)28/2831~59西黄胶囊、逍遥散10个周期,6个月/周期≥80未提及2

2.2临床疗效评价

2.2.1临床有效率、KPS评分的评价8个研究〔7～10,11,12,14,14〕报道了临床疗效的有效率。结果显示：采用西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=7.48，P=0.38，I2=6%)，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异(OR=2.95，95%CI:1.83～4.77，P<0.01)，说明西黄丸/胶囊联合治疗乳腺癌可以提高患者临床疗效的有效率。4个研究〔6,9,10,13〕报了KPS评分改善率，结果显示：西黄丸/胶囊辅助治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=2.61，P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异(OR=3.67 95%CI:1.84～7.31，P<0.01)。说明西黄丸/胶囊联合治疗可以提高乳腺癌患者KPS评分，改善生活质量。

2.2.2免疫功能改变2个研究〔6,13〕报道了CD3。结果显示：与单纯西医治疗相比显示，各研究间统计学异质性较大(χ2=5.98，P<0.01，I2=83%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异(MD=9.68，95%CI:2.17～17.19，P=0.01)，说明与单纯西医治疗相比,西黄丸/胶囊联合治疗乳腺癌可以提高CD3表达水平。3个研究〔6,12,13〕报道了CD4，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=14.09，P<0.01，I2=86%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应；两者有统计学差异(MD=5.4,95%CI:1.16～9.65，P=0.01)，说明与单纯西医治疗相比，联合西黄丸/胶囊能显著提高乳腺癌患者CD4表达水平。3个研究〔6,12,13〕报道了CD8，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=9.99，P<0.01，I2=80%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应；两者不存在统计学差异(MD=-2.80,95%CI:6.62～1.303，P=0.15)，说明与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌未能提高乳腺癌患者CD8表达水平。2个研究〔6,13〕报道CD4/CD8，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=3 586.68，P<0.01，I2=100%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应；两者无统计学差异(MD=-4.83，95%CI:-14.26～4.60，P=0.32)，说明与单纯西医治疗相比，西黄丸/胶囊辅助治疗未能提高乳腺癌患者CD4/CD8表达水平。

2.2.3安全性评价2个研究〔7,15〕比较了白细胞减少发生率。结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单用西医治疗相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=0.13，P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者不存在统计学差异(OR=0.82，95%CI:0.39～1.72，P=0.66)，与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊有能减少白细胞减少发生率的趋势，但差异无统计学意义。1个研究〔15〕比较了贫血减少发生率，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单用西医治疗相比，无法判断其异质性，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者无统计学差异(OR=0.82，95%CI:0.34～19.6，P=0.66)，与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊联合治疗有能减少贫血减少发生率的趋势，但无统计学差异。 1个研究〔15〕比较了血小板减少发生率，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，无法判断其异质性，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者无统计学差异(OR=1.21，95%CI:0.51～2.85，P=0.66)，说明与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊治疗对减少血小板减少发生率的无影响。3个研究〔7,13,15〕消化道不良反应(恶心/呕吐、腹泻)的发生率，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单纯西医治疗相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=0.43，P=0.81，I2=0%)，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者不存在统计学差异(OR=0.85，95%CI:0.47～1.54，P=0.59)，说明与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊有减少消化道不良反应发生率趋势,但无统计学意义。2个研究〔7,15〕报道肝功能改变情况的发生率，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单用西医治疗相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=0.18，P=0.67，I2=0%)，采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者不存在统计学差异(OR=0.86，95%CI:0.42～1.73，P=0.66)，说明与单用西医治疗相比，西黄丸/胶囊有减少肝功能受损发生率的趋势,但无统计学意义。2个研究〔7,15〕报道肾功能改变情况发生率，结果显示：西黄丸/胶囊联合治疗与单用西医治疗相比，无法判断其异质性。

2.3文献质量评价9篇文献〔6,8～15〕提及随机分组，1篇〔7〕未提及。其中只有4篇〔8,9,11,15〕提及详细的随机分组方法，其余6篇〔6,7,10,12～14〕未提及，存在选择性高偏倚可能；是否隐蔽分组不清；10篇文献均未提及是否采用盲法，存在实施高偏倚可能；2篇文章〔2,15〕均详细报告了病例随访情况；研究基线：10篇文献均详细描述了研究对象基线资料如性别、年龄等方面进行比较。

2.4偏倚评价对纳入研究的疗效及安全性进行漏斗图分析，结果显示图形分布对称性较差，见图1，图2。说明纳入研究存在发表偏倚可能。

图1　两组临床疗效有效性漏斗图

图2　两组安全性漏斗图

3讨论

西黄丸主要由牛黄、麝香、乳香及没药四味药物组成，主药牛黄可消肿散结、清热化痰、清心通窍;辅药麝香可通经络、除秽浊;佐以乳香、没药，本方具有行气活血、清热解毒、辟邪消肿之功效。有研究〔16,17〕显示西黄丸的现代药理作用主要表现为通过多种作用机制产生抗肿瘤作用如抗新生血管生成、干扰肿瘤细胞周期、增强机体免疫功能、抗菌及抗炎止痛等。近年来西黄丸作为抗肿瘤的经典名方，受到了广泛的关注。临床上主要用于多种恶性肿瘤(如肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)且疗效显著〔18,19〕。

本研究结果显示：在常规西医治疗方案基础上加用西黄丸/胶囊，患者在临床疗效、生存质量以及部分细胞免疫(CD3、CD4)方面，均优于单纯的西医治疗组；但在细胞免疫方面(CD8、CD4/CD8)，二者无统计学差异。研究表明，西黄丸/胶囊能够改善乳腺癌患者的临床疗效，提高乳腺癌患者的生命治疗，同时对乳腺癌患者免疫功能尤其是部分细胞免疫(CD3、CD4)的提升具有较大的获益。西黄丸/胶囊在安全性方面对西医治疗导致的血液毒性、胃肠道反应以及肝肾功能等方面具有一定改善和缓解作用，但是无统计学差异，考虑可能与文献样本量太少相关。如果能有更多高质量的多中心、大样本、双盲临床试验进行相关研究，对西黄丸/胶囊辅助改善乳腺癌的不良反应的评价将变得更加科学和客观。本研究遵循循证医学相关研究结果，采用Meta分析对收集到的西黄丸/胶囊辅助治疗乳腺癌的临床对照实验研究结果进行合并分析，克服研究结果不完全一致、单个实验样本量较小的缺陷，提高了统计检验效能，为临床实践和决策提供了更为可靠的证据。但也存在以下不足：(1)文献样本量纳入较少，本研究且纳入文献均为国内中文文献可能出现语言偏倚；(2)9篇文献提到了随机字样，但只有4篇文献提到了详细的随机分配方法。存在选择性高偏倚的可能；(3)10篇文献均未提及实施盲法，有受来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚的可能。(4)只有2篇文献报道了随访，无法对远期疗效进行判断，故存在选择性报告偏倚的可能。因此，今后有必要开展更多高质量的多中心、大样本、前瞻性、随机、双盲临床试验研究加以进一步证实。

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