仲　玲　庄安士　徐瑞金

(青岛市第九人民医院心内科，山东　青岛　266002)



二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀对老年冠心病合并糖尿病患者炎症因子水平和预后的影响

仲玲庄安士1徐瑞金1

(青岛市第九人民医院心内科，山东青岛266002)

摘要〔〕目的评价二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀对冠心病合并糖尿病老年患者降糖效果、药物安全性、炎症因子和预后的影响。方法158例65岁以上老年冠心病合并糖尿病患者随机分为常规治疗组(A组)和西格列汀组(B组)，B组在A组基础上加用西格列汀100 mg/d。12 w后检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)、胰岛素分泌功能(HOMA-IS)，随访1年观察心血管事件和不良反应。结果药物治疗12 w后，两组HbA1c、FPG水平较入组时降低(P<0.05，P<0.01)；两组HbA1c、FPG差异无统计学意义(P>0.05)；B组HOMA-IR较A组显著降低(P<0.05)；B组FINS、HOMA-IS较A组显著升高(P<0.05，P<0.01)；B组hs-CRP、TNF-α水平较A组明显降低(P<0.01，P<0.05)；B组不良反应发生率、心血管总事件发生率低于A组(P<0.05)。结论西格列汀能较好地控制老年冠心病合并糖尿病血糖水平，提高胰岛素敏感性，降低炎症因子水平，减少心血管事件，且具有很好的安全性。

关键词〔〕糖尿病；冠心病；二肽基肽酶-4抑制剂；西格列汀

1青岛市市立医院干部保健中心

第一作者：仲玲(1964-)，女，副主任医师，主要从事高血压与冠心病研究。

糖尿病(DM)病程缓慢，并发症多且常累及心、脑、肾等全身重要器官〔1〕。传统的降糖药物仅控制了血糖，但未能有效控制DM病人的心血管风险，有些药物甚至增加心血管风险。新型降糖药二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂在临床应用过程中能有效降低血糖，同时显示出良好的心血管保护作用〔2〕。本研究旨在评估西格列汀对冠心病合并DM老年病人血糖控制的有效性、药物的安全性、炎症因子及心血管事件的影响。

1资料与方法

1.1一般资料2011年11月至2012年11月我院65岁以上老年冠心病合并DM病人158例，年龄65～86岁，平均(75±8)岁。纳入标准：按1999年世界卫生组织T2DM诊断标准确诊为DM，所有病人经冠脉造影证实有冠心病或者有明确的心肌梗死病史。随机分为常规治疗组(A组)和西格列汀组(B组)，每组79例，A组男43例，女36例；平均(74±9)岁；吸烟23例，高血压35例，血脂异常43例，脑梗死史14例，空腹血糖(FPG)(8.12±0.35)mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)(7.8±0.31)%。B组男44例，女35例；平均(75±10)岁；吸烟22例，高血压36例，血脂异常44例，脑梗死史15例，FPG(8.21±0.41)mmol/L，HbA1c(7.9±0.28)%。两组一般资料无统计学意义(P>0.05)。排除标准：肝、肾功能不全、感染性疾病、应用免疫抑制剂者、肿瘤、胶原性疾病和高热。均获知情同意。医院伦理委员会批准。

1.2方法A组根据病人既往应用降糖药物情况和血糖水平选用口服降糖药物和注射胰岛素调控血糖。B组加用100 mg/d西格列汀(捷诺维；规格：100 mg×14片/盒；产品批号：N3781；杭州默沙东公司)。根据血糖水平调整其他降糖药物用量；每周测FPG各2次，嘱咐患者监测可能出现的低血糖事件(血糖<3.9 mmol/L)和其他药物不良反应，记录日志并联系研究者，获取指导。病人在研究期间均接受2007年版中国糖尿病防治指南推荐的运动和饮食建议〔3〕。

1.3观察指标用药12 w后检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、HbA1c、FPG和空腹胰岛素(FINS)，计算稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和胰岛素分泌功能(HOMA-IS)，随访1年，心血管事件包括心肌梗死、心绞痛、再入院、血管重建和死亡，药物不良反应包括低血糖、恶心、呕吐、腹痛、疲劳等。胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗用HOMA模型公式评估。HOMA-IS=20×FINS/(FPG-3.5)表示，HOMA-IR=(FINS× FPG)/22.5。

1.4统计学方法采用SPSS17.0软件包行t及χ2检验。

2结果

2.1两组血糖、炎症指标比较药物治疗12w后，两组HbA1c、FPG水平较入组时降低(P<0.05，P<0.01)，但A、B组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1；B组HOMA-IR较A组显著降低(P<0.05)；B组FINS、HOMA-IS较A组显著升高(P<0.05，P<0.01)，见表2。B组hs-CRP、TNF-α水平较A组降低(P<0.05)，见表3。

组别治疗时间FPG(mmol/L)HbA1c(%)A组治疗前8.12±0.357.80±0.31治疗后7.13±1.357.12±0.63t/P值2.251/<0.054.853/<0.01B组治疗前8.21±0.417.90±0.28治疗后6.96±1.267.09±0.58t/P值4.243/<0.015.746/<0.01

2.2两组随访结果共有5例失访(其中A组有3例，B组2例)。A组4例11次低血糖事件，7次事件有毛细血糖监测结果，其中3次毛细血糖<3.9 mmol/L，其余为症状性低血糖，恶心3例、腹痛1例，B组有2例发生4次低血糖反应。3次毛细血糖监测，1次毛细血糖<3.9 mmol/L，另外为症状性低血糖，恶心2例、腹痛1例、眩晕1例。低血糖症状发生后，采取病人进食方式后症状均缓解。询问病人饮食和运动情况，考虑低血糖反应发生与饮食控制过严、运动量过大有关，在加强运动相关知识和糖尿病饮食宣教后，未再发生低血糖，其他不良事件包括：恶心、腹痛、眩晕均为轻度，症状均自行缓解。B组不良反应发生率较A组降低(P<0.05)，见表4。

组别FPG(mmol/L)HbA1c(%)FINS(mU/L)HOMA-ISHOMA-IRA组7.13±1.357.12±0.6310.2±2.142.57±9.585.23±1.23B组6.94±1.267.09±0.5813.2±3.467.29±7.924.18±1.11t值1.3161.4212.2526.9582.183P值>0.05>0.05<0.05<0.01<0.05

组别hs-CRP(mg/L)TNF-α(pg/ml)A组8.78±2.26188.56±17.61B组4.94±1.26132.58±13.15t/P值4.315/<0.012.152/<0.05

表4两组随访1年后心血管事件及不良反应发生率(n)

组别n心绞痛心肌梗死血管重建再入院死亡总事件总不良反应A组76814702015B组774014098

3讨论

DM是一种全身性代谢紊乱性疾病，不仅会影响糖代谢，导致高血糖，还会影响蛋白质和脂代谢，导致冠心病的发生〔4〕。1/2 DM患者最终死于冠心病，因此，DM的防治策略也从降糖治疗变为全面防治心血管病危险因素。DPP-4抑制剂西格列汀通过抑制具有活性的胰高血糖素样肽(GLP)-1裂解，提高血浆浓度，促进胰岛β细胞分泌、抑制α细胞胰分泌高血糖素，从而改善胰岛功能〔5〕。老年DM患者由于肝、肾功能减退，常伴有心脑血管等慢性疾病，对药物耐受性差，容易发生低血糖及其他药物不良反应〔6〕。

GLP-1能刺激胰岛β细胞的分化、增殖，抑制胰岛β细胞凋亡〔7,8〕。DPP-4抑制剂对肠促胰岛素的直接作用改善葡萄糖的转运，还可能降低游离脂肪酸、改善各种代谢异常、缓解胰岛素抵抗〔9〕。

动物试验和临床试验均显示，DPP-4抑制剂具有独立于降糖以外的多种心血管保护作用〔2,4〕，本研究显示DPP-4抑制剂独立于降血糖外的心血管保护作用。Nystrom等〔10〕证实GLP-1 受体存在于血管内皮细胞上，GLP-1能够减少动脉血管损伤后的炎症反应，内膜的增厚和平滑肌的增殖，具有很好的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。hs-CRP不仅是炎症产物，hs-CRP水平升高也被认为是心血管疾病的危险因素，可直接促进炎症反应和促动脉粥样硬化，使斑块内部结构发生改变从而促进斑块的破裂。血清hs-CRP水平与心血管事件发生相关〔11〕，降低血清hs-CRP 水平可使心血管事件显著减少。 TNF-α可抑制血管平滑肌细胞表达，促进斑块不稳定，同时抑制脂溶酶的活性，使斑块内部脂蛋白酶生成减少和活性降低，抑制脂质的溶解，导致血管壁脂质沉积，促进动脉粥样硬化的发生〔12〕。另外，Bose 等〔13〕发现DPP-4有对心血管的直接保护作用。发现GLP-1 对完整的离体大鼠心脏有对抗心肌梗死的效果，提出GLP-1对心肌的直接保护作用可能与抑制心肌细胞的凋亡有关。

参考文献4

1刘静，靳立英，王云芳.糖尿病治疗药物的再评价〔J〕.中国新药杂志，2011；20(21)：97-9.

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5Drucker DJ，Nauck MA.The incretin system：glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes〔J〕.Lancet，2006；368(9548)：1696-705.

6陈海燕，李明龙，赵树娥，等.老年2 型糖尿病患者血糖波动与下肢血管病变的关系〔J〕.中华老年医学杂志，2008；28(1)：153-5.

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8Mu J，Woods J，Zhou YP，etal.Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic beta-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2006；55(6)：1695-704.

9Firneisz G，Varga T，Lengyel G，etal.Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease：a novel liver disease biomarker〔J〕.PLoS One，2010；5(8)：e12226.

10Nystrom T，Gutniak MK，Zhang Q，etal.Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004；287(6)：E1209-15.

11Sellmayer A，Limmert T，Hoffmamm U.High sensitivity C-reactive protein in cardiovascular risk assessment，CRP mania or useful screening〔J〕.Int Angiol，2003；22(1)：15-23.

12魏仲航，李苹，郑雪冰，等.急性冠状动脉综合征患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-18的变化及临床意义〔J〕.中国实验诊断学，2009；13(9)：1158-60.

13Bose AK，Mocanu MM，Carr RD，etal.Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury〔J〕.Diabetes，2005;54(1)：146-51.

〔2014-07-19修回〕

(编辑苑云杰)

·心、脑血管及代谢性疾病·

通讯作者：徐瑞金(1971-)，男，主治医师，硕士，主要从事冠心病药物与介入治疗研究。

基金项目：山东省医药卫生科技发展 (No.20090106009003)

中图分类号〔〕R654〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7051-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.037