徐玲　赵威　崔鸣　高炜

·综述·

CYP2C19基因型检测在冠心病患者新型抗血小板治疗方案选择中的价值

徐玲赵威崔鸣高炜

100191北京，北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室

【关键词】CYP2C19基因多态性；新型抗血小板治疗；冠心病；经皮冠状动脉介入治疗

当前，冠状动脉粥样硬化性心脏病仍是造成国人致死和致残的主要病因之一。抗血小板治疗是冠心病治疗的重要组成部分，氯吡格雷与阿司匹林的双联用药已成为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)/经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的标准治疗方案，但仍有大量血栓事件发生。有研究提示，人体对氯吡格雷的低反应性是导致血栓事件的主要原因之一[1]，而肝中细胞色素酶CYP2C19的不同基因型通过影响氯吡格雷的代谢与冠心病患者不良临床结局相关[2]。

近期，针对CYP2C19基因型的相关研究成果已被公开[3]。作为野生型的CYP2C19*1等位基因是CYP2C19介导的功能性代谢型，而其失功能性代谢型包括CYP2C19*2～*8，其中最常见的为CYP2C19*2,*3。相反，CYP2C19*17等位基因则被证明与氯吡格雷体内转化能力的升高相关[4]。另由于CYP2C19的等位基因为常染色体共显性遗传[5]，因此，基于确定的CYP2C19基因型，个体可被分为四类[4](表1)：快代谢型、中间代谢型、慢代谢型、超快代谢型。近年来多项研究表明，失功能型CYP2C19基因携带者发生不良心血管事件风险更高[6]，且亚洲人群对不良临床事件更敏感[2,7-8]。

1CYP2C19基因型与抗血小板治疗方案选择

鉴于氯吡格雷存在生物转化率低、起效慢、人群代谢差异大等缺点，新型口服P2Y12受体抑制药，即普拉格雷和替格瑞洛应运而生。与氯吡格雷相比，两者对血小板的抑制效果明显提高，且主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生率降低，同时还具有起效迅速和人群反应差异小等优点。《2014年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病协会(ACC)非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)管理指南》[9]和《2015年欧洲心脏病协会(ESC)ACS管理指南》[10]均推荐普拉格雷和替格瑞洛作为双联抗血小板药物中首选的P2Y12受体抑制药。但是普拉格雷和替格瑞洛也存在明显的缺陷：(1)使用时发生非冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)相关主要出血事件的风险均高于氯吡格雷；(2)对于高龄及低体质量患者，使用普拉格雷和替格瑞洛时的剂量调整尚不明确[11]。我国指南尚未对上述三种药物的使用给出推荐排序，且鉴于目前普拉格雷在我国尚未正式上市，而替格瑞洛并未纳入医疗保险且费用相对昂贵，临床实际工作中仍以氯吡格雷为首选的P2Y12受体抑制药。

由于上述原因，为每一位患者选择适合的P2Y12受体抑制药至关重要。然而，大规模试验并未发现血小板功能相关检查能为患者提供显著的益处[11]。因此，希望CYP2C19基因型检测可为抗血小板治疗方案的选择指明方向。

1.1普拉格雷

目前证据表明普拉格雷抗血小板功效不受CYP2C19基因影响，且在失功能型CYP2C19基因携带者中，无论是血小板功能还是不良心血管事件获益，普拉格雷均优于氯吡格雷。

2009年Mega等[12]的研究纳入238例受试者，研究结果证明，无论CYP酶系的基因型为何种，均不影响普拉格雷药物代谢水平、血小板抑制程度及临床心血管事件发生率。RAPID GENE研究[13]选取187例ACS并行PCI治疗或稳定型心绞痛患者，将其随机分为快速基因检测组及标准治疗组，快速基因检测组依据CYP2C19基因检测结果，携带CYP2C19*2基因者予普拉格雷10 mg、每日1次，未携带者予氯吡格雷75 mg、每日1次；标准治疗组虽行基因检测，但均予氯吡格雷75 mg、每日1次。治疗1周后，以Verifynow检测P2Y12反应单元(P2Y12reactive unit，PRU)为判定标准，结果显示，与标准治疗组中携带CYP2C19*2的患者相比，快速基因检测组中给予普拉格雷的患者血小板高反应性(PRU>234)发生率明显降低(30%比0，P=0.009)，但两组临床不良事件发生率的差异无统计学意义。Sorich等[14]整合2012年以前发表的关于CYP基因亚组研究结果和TRITON-TIMI 38的试验数据发现，对于携带失功能型等位基因的患者，使用普拉格雷治疗较氯吡格雷发生主要终点事件(心原性死亡、心肌梗死、卒中)的风险明显减低(RR0.57，95%CI0.39～0.83)，同时TIMI主要或次要出血风险未显著增加(RR1.60，95%CI0.8～3.1)。但在快代谢型患者中，使用两种药物的临床复合终点事件发生率的差异无统计学意义(RR0.98，95%CI0.80～1.20)。

1.2替格瑞洛

替格瑞洛作为新型可逆的P2Y12受体抑制药，相较于氯吡格雷可以明显降低心血管主要终点事件的发生率，且对于携带CYP2C12失功能基因患者，不增加出血风险。

2010年Wallentin等[15]利用PLATO试验中受试者DNA样本数据，分析了在不同CYP2C19基因型的ACS患者中使用替格瑞洛和氯吡格雷的结局差异，结果提示，无论患者CYP2C19基因型为何种，使用替格瑞洛的主要终点事件(心原性死亡、心肌梗死、卒中)发生率均低于氯吡格雷。亚组分析中，在携带失功能型CYP2C19等位基因的患者中使用替格瑞洛者MACE事件发生率与使用氯吡格雷者的差异有统计学意义(8.6%比11.2%，P=0.038)，同时未观察到出血事件发生率的增加；在未携带失功能型CYP2C19等位基因的患者中使用替格瑞洛和氯吡格雷，MACE事件发生率的差异无统计学意义(P=0.46)。2015年Xiong等[16]将228例携带CYP2C19*2纯合子基因的ACS患者(即慢代谢型)随机分为替格瑞洛组(180 mg、每日1次)和双倍剂量氯吡格雷组(150 mg、每日1次)，随访1个月，以Verifynow检测PRU为标准，评价两组血小板抑制的差异。结果提示，替格瑞洛较双倍剂量的氯吡格雷能更好地抑制血小板[(27.9±12.4)比(39.8±37.4)，P=0.001]，同时观察时间内氯吡格雷组次要出血事件的发生率明显高于替格瑞洛组(20.5%比7.1%，P=0.001)。同年，Shen等[17]根据受试者是否自愿行CYP2C19基因型检测，将628例PCI术后患者分为常规治疗组(319例)和个体化治疗组(309例)。常规治疗组给予氯吡格雷75 mg、每日1次；个体化治疗组根据基因型，快代谢者给予氯吡格雷75 mg、每日1次，中间代谢者给予氯吡格雷150 mg、每日1次，慢代谢者给予替格瑞洛180 mg、每日1次。随访1年后发现，个体化治疗组MACE发生率明显低于常规治疗组(4.2%比9.4%，P=0.010)，且两组出血事件发生率的差异无统计学意义。

1.3氯吡格雷的剂量调整

有研究者拟通过增加氯吡格雷的负荷剂量和(或)维持剂量改善抗血小板效力，但目前研究结果均不支持此方案。

2011年TIMI-56研究[18]结果提示，在稳定性冠状动脉病变患者中，对于中间代谢型患者，增加氯吡格雷维持剂量至225 mg、每日1次，可使血小板反应性达到非携带者使用常规剂量(75 mg、每日1次)的水平，同时出血风险未增加；而对于慢代谢型，即使氯吡格雷维持剂量增加至300 mg、每日1次，也不能达到理想的血小板功能抑制水平，建议更换药物。新近一项荟萃分析指出，无论患者CYP2C19基因型是何种，使用氯吡格雷150 mg、每日1次的患者支架内血栓形成风险较常规剂量(75 mg、每日1次)轻微下降，但两者MACE事件发生率近似。同时，在PCI术后患者中，无法通过高剂量氯吡格雷(150 mg、每日1次)纠正携带CYP2C19*2基因导致的低抗血小板效力[19]。

1.4新型抗血小板方案成本效益分析

上述研究结果提示，对于携带CYP2C19*2基因的患者，普拉格雷和替格瑞洛可以在不增加出血风险的前提下更好地抑制血小板，并改善患者远期预后，而上调氯吡格雷剂量似乎不能弥补CYP2C19基因突变带来的弊端。但是，如前文所述，我们仍需注意到使用普拉格雷或替格瑞洛给患者带来的经济负担。2014年Kazi等[20]对ACS患者中的各种抗血小板治疗方案的成本效益进行了分析，将ACS患者分成5组：氯吡格雷组、普拉格雷组、替格瑞洛组、CYP2C19基因检测后选用普拉格雷组、CYP2C19基因检测后选用替格瑞洛组。研究发现：当CYP2C19基因型与患者血栓事件存在良好相关性时，失功能型CYP2C19基因携带者中选用替格瑞洛的患者及非携带者中选用氯吡格雷的患者成本效益比率最高；若CYP2C19基因型与血栓事件只是中度相关，所有PCI术后的ACS患者均使用替格瑞洛将会是成本效益比率最高的选择。

2小结

基因指导治疗可以协助临床医师选择使患者获益最大的治疗方案，特别是对于使用氯吡格雷过程中仍复发心血管事件的患者。2011年ESC NSTE-ACS管理指南[21]在抗血小板治疗中加入了基因检测项目，并归为Ⅱb类推荐；《2012年美国心脏病学会基金会(ACCF)/AHA不稳定型心绞痛/NSTEMI管理指南》[22]中也提出，应该有针对性地进行失功能型CYP2C19基因的筛查，尤其是对于已使用氯吡格雷仍再发急性冠状动脉事件的患者。所以基于CYP2C19的基因型，标准剂量的氯吡格雷(75 mg、每日1次)适合于快代谢或超快代谢型的ACS/PCI患者；对于慢代谢型患者，在未出现临床并发症的前提下，目前的文献推荐使用新型抗血小板药物(普拉格雷、替格瑞洛)[3,23]。而中间代谢型患者在平均水平上拥有更高的治疗残余血小板活性(residual platelet reactivity，RPR)，利用氯吡格雷治疗携带CYP2C19*2杂合子基因型的ACS/PCI患者会增加包括支架内血栓形成的不良心血管事件发生率，这似乎支持中间代谢型患者应该选用替代性抗血小板药物，但考虑到个体差异的广泛性，作出临床决策前需要综合多种因素(血栓形成风险、出血风险等)。虽然目前尚无确切证据证明检测CYP2C19基因型可以明确指导患者抗血小板方案选择并改善患者预后，但相关的大型前瞻性临床试验已经开始实施[10]，期待试验结果可以更好地指导临床决策。

参考文献

[1] Norgard NB, DiNicolantonio JJ. P2Y12antagonists in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:latest evidence and optimal use.Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6(4):204-218.

[2] Mao L, Jian C, Changzhi L, et al. Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients: a meta-analysis based on 23,035 subjects. Arch Cardiovasc Dis, 2013, 106(10):517-527.

[3] Scott SA, Sangkuhl K, Shuldiner AR, et al. Pharm GKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450,family 2,subfamily C, polypeptide 19.Pharmacogenet Genomics, 2012, 22(2):159-165.

[4] Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther, 2013, 94(3):317-323.

[5] Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood, 2006, 108(7):2244-2247.

[6] Sabatine MS, Mega JL. Pharmacogenomics of antiplatelet drugs. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2014, 1:343-347.

[7] Jang JS, Cho KI, Jin HY, et al. Meta-analysis of cytochrome P4502C19 polymorphism and risk of adverse clinical outcomes among coronary artery disease patients of different ethnic groups treated with clopidogrel. Am J Cardiol, 2012, 110(4):502-508.

[8] Zabalza M, Subirana I, Sala J, et al. Meta-analyses of theassociation between cytochrome CYP2C19 loss-and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart, 2012, 98(2):100-108.

[9] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation, 2014, 130(25):2354-2394.

[10] Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Kardiol Pol, 2015, 73(12):1207-1294.

[11] Bergmeijer TO, Janssen PW, Schipper JC, et al. CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in ST-segment elevation myocardial infarction patients-Rationale and design of the Patient Outcome after primary PCI (POPular) Genetics study. Am Heart J, 2014, 168(1):17-22.

[12] Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel:relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamics, and clinical outcomes. Circulation, 2009, 119(19):2553-2560.

[13] Jason DR, George AW, Michel RL, et al. Point-of-care genetic testing for personalisation of antiplatelet treatment(RAPID GENE):a prospective, randomised, proof-of-concept trial. Lancet, 2012, 379(9827):1705-1711.

[14] Sorich MJ, Vitry A, Ward MB, et al. Prasugrel vs. clopidogrel for cytochrome P450 2C19-genotyped subgroups: integration of the TRITON-TIMI 38 trial data. J Thromb Haemost, 2010, 8(8):1678-1684.

[15] Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes:a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet, 2010, 376(9749):1320-1328.

[16] Xiong R, Liu W, Chen L, et al. A randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of doubling dose clopidogrel versus ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome in patients with CYP2C19*2 homozygotes. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(8):13310-13316.

[17] Shen DL, Wang B, Bai J, et al. Clinical Value of CYP2C19 Genetic Testing for Guiding the Anti-platelet Therapy in a Chinese Population. J Cardiovasc Pharmacol, 2016, 67(3):232-236.

[18] Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL, et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA, 2011, 306(20):2221-2228.

[19] Lanning Z. Effect of high-dose clopidogrel according to CYP2C19*2 genotype in patients undergoing percutaneous coronary intervention-a systematic review and meta-analysis. Thromb Res, 2015, 135(3):449-458.

[20] Kazi DS, Garber AM, Shah RU, et al. Cost-effectiveness of genotype-guided and dual antiplatelet therapies in acute coronary syndrome.Ann Intern Med, 2014, 160(4):221-232.

[21] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2011, 32(23):2999-3054.

[22] Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(7):645-681.

[23] 宋博凡, 高方明. 氯吡格雷药物基因组多态性与个体化治疗研究进展. 中国介入心脏病学杂志，2015，23(12):697-700.

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.008

基金项目：中国心血管医师研究基金(2013年)

通信作者：赵威，Email：beate_vv@bjmu.edu.cn

【中图分类号】R541.4

(收稿日期:2016-03-12)